学会の要旨（２）

ピペラジン導入反応（Ｃ－ピペラジニル化反応） の検討と展開（２）

 

(序）　トップドラッグ（１）は高度完成型の医薬品であるが、プロセス研究の観点から見ると、さらなる創薬展開の起点にもなりうる。（２）日本で造られたトップドラッグに関する近刊書の中から、代表手的な日本製品を選び出すと、エビリファイ、イリノテカン、ピタバスタチン、クレストール、アリセプトなどがある。

 

一方、現在最先端で開発中のものに目を転じても、類似構造の開発品があることに気づく。端的な例を挙げると、Voritoxetine, JTC-801, Lenvatinib　等が、活性の面からも注目に値するものである。即ち安直且つ安全な創薬研究は、トップドラッグとトップドラッグ候補の中にシーズフラグメントを求めるべき時である。

　

本稿の主題となるエビリファイやオランザピン、クエチアピン、ルラシドンの重要フラグメント構造（メッセージ構造）はアリールピペラジン環である。筆者らはエビリファイの開発が本格化した2000年ころよりアリールピペラジン構造のプロセス研究を始め、その研究成果の一端は既に報告済である。多様なアリールピペラジン環の製造法についても、反応と合成のシンポジウム（回2011年徳島）にて報告した。即ち、古典的工業製法から、最近の金属触媒アミノ化反応まで各種（約6種程度）の合成法が適用可能である。しかし、それぞれに固有の問題点も顕在し、今日的見地からの簡便かつ安全な新合成法の開発はジェネリック生産を含む関連製薬企業にとっての戦略的急務となっている。

 

（１．Ｃ－ピペラジニル化反応）
Pd触媒によるBHアミノ化反応はハロベンゼンからのアリールピペラジン合成に有用であることが示されている。我々も既に、ポリハロベンゼンでの選択的なモノピペラジニル化反応について検討し、若干の問題点を指摘した。例えば、ポリハロ体のPd触媒アミノ化反応では、共存するハロゲン種の為、加熱反応下に複雑な生成物（夾雑物）を与えた。そのような傾向は特に、3連続置換型ハロベンゼンにおいて顕著であるが、立体的な因子からの制御条件も見出している。

　一方Wynbergアミノ化反応はメトキシ基を脱離基とする無触媒、塩基性ピペラジニル化（C-ピペラジニル化）反応である。興味深い点は、Wynbergアミノ化反応では、ハロゲン脱離基よりも、メトキシ基の方が優先的に反応するという点である。Wynbergアミノ化反応の特徴を以下に図示する。

　

　今回、Wynbergアミノ化反応の展開として、ジプラシドン、ペロスピロン、ルラシドン の含まれる含硫アリールピペラジンフラグメントの新合成法開発について報告する。合成コンセプトの主眼は、古典的試薬（中間体）を用いない、既存の鍵中間体からの新規なアリールピペラジン合成法の開拓である。


（２．　新合成法の検討）
新合成法開拓のスキームを下図に示した。その骨子は、以下の点に要約される。


１．開示特許中の重要中間体アミドを出発原料とする。
２．アミドをイミノエーテルへと変換する（安全な合成中間体）
３．イミノエーテル型　Wynbergアミノ化反応条件の探索。
４．アミドからの直接的カルボニル＝ピペラジニル化の探索。
５．アミドからフッ物への変換反応の検討。




 

供楽と供薬の提案 （２）

アルツハイマー 補助療法剤 の開発提供（２）

 Plan for TOYOＰＬ: 2013

　　　　　　

《　供楽供薬　》

 

１．               口ではなく　手で供薬

２．               直接　手　で触れる供薬

３．               手作り知識　で理解を深める供学

 

実施例：

褥瘡対応のための　天然素材クリ～ム：

 

天然の抗酸化剤である２成分から　新合剤 を調製する。重要な成分は　

うこんの成分＝クルクミンのアセテ～トと　柑橘成分のフラノクマリン

を組み合わせるという点である。

 

抗酸化成分による　細胞保護　と同時に、細胞上皮での酸化亢進を抑制し、

炎症の拡大や　アレルギ～の持続につながらない保護を行うことである。

 

これらの成分は、天然成分であり、介護者がクリ～ムを塗りこむ操作によっても、

双方の皮膚刺激効果　が期待できる。

供薬者にとっても　メリットが期待できることになる。

 

さらに、

この　双方向クリ～ム剤にありふれた　血管拡張薬　を加えることで、

皮膚の血流を増し、組織の硬直を防ぐような　積極的な治療効果　をねらうことも可能である。

 

 

☆　ＡＤ　治療促進剤　の基本コンセプト：　

　　《　供楽供薬　》

 

１．               口ではなく　手で供薬

２．               直接　手　で触れる供薬

３．               手作り知識　で理解を深める供学

 

 （基本指針：　共同歩調、行動供力）

供楽と供薬の提案 （１）

アルツハイマー 補助療法剤 の開発提供

 Plan for TOYOＰＬ: 2013

 

趣旨：

 現代国民病・認知症　（アルツハイマ～病：ＡＤ）への実践的対策としての

介護と改善を　楽にする補助的な治療促進物質　または　治療促進用具の提案、提供

を目指した実用的研究を展開する。

 

 

ＡＤ　治療促進剤　の基本コンセプト：　《　供楽供薬　》

 

 （患者を見守る　補助療法）

１． 口ではなく　手で供薬

２． 直接　手　で触れる供薬

３． 手作り知識　を共有・供学

 

 

 

 

 

（先端化学で拓く　創薬の　道）

４．        最先端　探索研究　への　供薬　

（新素材提供；　リポジションからの創薬）

 

５．        先端　創剤プロセス　への　関与

（新造薬；　ジェネリック・イノベ～ション）

 

 

４．は　同志社大学・杉本八郎教授との　共同研究　を展開する。

 

５．は　ＤＮＰファインケミカル・宇都宮との　技術開発　を目指した連携を行う。

 

 

 

 

 （基本指針：　共同歩調、行動供力）

☆　薬学　ことば　練習帳　☆

 

 

 

　基本的な情報を伝える教科書のような文章ではどうしても強調が多くなります。上から目線にもなります。アドバイスしている文章も、こうすべきだ、こうしなさいという強い口調になりがちです。


これはいささか読者に不快感を抱かせます。無理強いをされているようで、だんだんと楽しくない気持ちが湧いてきます。


6年制薬学になり、なぜ化学を勉強しなければいけないか、
という章を書くにあたり、こんな文章を作りました。

　『薬剤師の本質的な任務は、くすりという物質の専門家（＝最高管理者）であるということです。化学を勉強することは、物質について正確な理解、洞察をすることです。物質を分子の眼、原子の視点でみることです。従って、くすりを分子レベルで理解する化学をしっかり身につけていないといけません。

 

　具体的に言えば、くすりの構造式や基本的性質（すなわち化学的性質）をしっかりとおさえておくことです。くすりのトラブルを防ぐ監督官のようなものです。クスリをリスクの元にしない、そうしてクスリを正しく使用させ、効果を出して、病人を救うという使命を担った人になってほしいのです。そのために、化学は是非とも勉強していただきたいと思います』

 

　この文章のニュアンスは、もう楽しくないけれど仕事だから仕方ない、いやいやでもやろうという風に受け取られます。この文章を読んで、さあ薬剤師になろうという人が増えるとは思いません。薬学部を紹介する文章としては失格ということになります。では、どう書いたら良いのでしょうか。ある教科書の中の一文を紹介します。
 

 

『なぜ薬学で有機化学が必須か。

われわれの体は有機化合物でつくられている。体で起こる生命活動は大変複雑であるが、起こっている反応自体は有機化学反応である。たとえば酵素は高分子のタンパク質であり、さまざまな生体反応の触媒として働き、生体の恒常性を維持している。一方、我々の体や、細菌に作用する医薬品のほとんども有機化合物である。これら医薬品の作用も、生体分子と医薬品との相互作用の結果、発現されるものであり、そこで起こっている現象も有機化学反応である。


薬学部の学生が有機化学を勉強することは、医薬品についての正しい知識を身につけるだけでなく、生化学、薬理学、衛生化学といったさまざまな学問を効果的に理解する上で、かかすことのできないのは容易に想像できる。』

（ベーシック薬学教科書：有機化学；夏苅、高橋編、一部改変）

 

要するに、強要しないでやさしく導いているのである。ある大家から頂いたアドバイスによれば、文章の流れとして、こうしたらどうですか、そうするといいことがたくさんあるよ、というニュアンスのある文章の方が読んでいる人には心地よいということである。Should and Must ではなくWhy Not?というスタンスであり、Then you can find something interesting　というわけである。

読者を楽しい世界に誘う文章、それにはShould and Mustのない文章を心がけましょう、これが３番目のサジェッションである。

 

くすりの世界には、コンプライアンスとかアドヒアランスとかいう、守らなければならない厳しいルールもあります。でも、何でもかんでも、しなくてはいけない、すべきであるでは、希望はありません。くすりを飲むひとにとって、夢と希望を感じさせる文章が必要とされるのはあたりまえの事ですから、薬剤師の皆さんはやさしい文章で、手をとってあげて下さい。もしできるようであれば、私の3つの提案を試して、どんな文章ができるか試して下さい。その文章に乗ってくる人が出ればしめたものです。

 

本コラムのご愛読有難うございました。

薬学文章講座：　その２；

  

よく言われることに起承転結ということばがあります。

 

 

これは、まとまったわかりやすい文章の典型的なパタ～ンです。

しかしながらhowever,  医療や科学の世界では美文の必要はありません。

正しく（間違いなく）情報が伝わることが一番です。

タイトル というのは、本来文章の結論を数語（コンパクト）で述べた

究極の（インパクトある） フレーズ です。

読者は うまいタイトルで知らず知らずに、結論をインプットされていることになり、

場合によってはタイトルだけでも共感します。

そして読者はそのイメージを膨らまして、文章をむさぼり読むということになります。

これも企業での話です。私が2年間くらいをかけていた大変地味な研究を

１通の報告書にまとめた時、上司から言われたことは、（阿波弁口調で）

 

「長すぎて読めん、結論にいくまでに疲れてしもたわ」

 

ということでした。

実は上司はこの研究プランの詳細よりも、

次のプランをどうするか悩んでいました。

 

頂いたアドバイスは、

頭（イントロ）を軽くして、読みやすくして欲しいということでした。

「起承転結なんて気にせんでええよ」とも言われたのです。

そこで、わかりやすい結論をはじめに頭出しし、

最後にまたズバリと重い結論を示すことにしました。

 

 

初めの文章がぐだぐだした分、この改良版はスッキリしたと随分と喜ばれました。

文章の書き手は、誰が読むのかを考えて、

ある程度の期待感がふくらむ文章にするのが良いと思います。

 

結論が初めに出ていた方が、精神衛生上　楽です。

 

長い文章は入口、出口で、結論をはっきりさせたほうがよいかと思います。

結承転結　くらいで　どうですか？

 

つまるところは、

 

記省・天決（記述をかえりみて、読み手に決めて頂く）

ような　ゆったりとした　気持=ゆとり？＝さとり？＝無重力状態？　

かと思います。

 

そして、もう一つ、素直でストレートな　

直情型の　子供の文章には　カナイマセン。

 

免疫事故 ④

◆　免疫事故の原因は温度?

《　病気の原因　》　＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

１．　感染による病気　（感染症）

２．　生活習慣による病気　（生活習慣病）

３．　加齢による病気　（老化、老衰）

４．　代謝調節の乱れによる病気　（内分泌疾患）

５．　免疫系の乱れによる病気　（免疫疾患）

６．　腫瘍の発生による病気　（悪性新生物）

７．　先天性の病気　（遺伝疾患）

８．　心因性の病気　（心身症）

９．　薬による病気　（薬物中毒

10．　放射線による病気

 

 

以前このブログで、病気の原因についてお話したことがありました。病気の原因として一般に認められていることは以下の１～８ようなことがあります。免疫の乱れはそれ自身で一つの病気の原因になりますが、実はすべての原因に、多少なりともかかわっているようにも考えることができます。

よく、風邪は万病の元といいます。

それは、風邪をひくと免疫系をフル稼働してしまうからです。特にインフルエンザでは、免疫に頼ることが必須ですが、その時は高温を伴います。熱を出してウイルスをやっつけようとしています。この時の高温が元で、脳症を引き起こすこともあります。以前問題にした日本脳炎ワクチン死では、ワクチン接種後に高温状態で脳症を引き起こしたと考えることができます。

 

温度は生命反応に影響を与える重要な因子です。

人の体温は大体37度Ｃくらいになっています。つまり、健康の指標＝温度です。ここで、温度が下がった場合を考えてみましょう。体温が下がる、あるいは低温下にさらされると、人の生命反応（化学反応）は鈍くなります。この時、免疫機能も落ちていきます。わずかな温度のズレが、大きな免疫反応のズレになるということです。

単純な考えですが、免疫疾患のリスクファクターとして温度を重視したいと思います。
夏の暑いとき、冬の寒い時、あたりまえのように人が、バタバタと死ぬのは、免疫系の力がおちてくるからと考えたいと思います。


免疫が活発に正確に機能するには適した温度があるということです。
もし温度が上がりすぎたり（発熱）、下がりすぎたりすると、それは免疫のズレを引き起こし、不正確な抗体＝いびつな抗体がたくさん作られます。



温度がどんどん下がって行き、絶対零度という温度になると大変です。
絶対零度では、すべての原子や分子がもはや動けなくなってしまう＝止まってしまうからです。地球は水によって守られています。我々の体も水によって守られています。地球上で観測した最も高い温度は58度Ｃくらいですい、最低温度も－30度Ｃくらいです。地球は、一定な温度で守られています。



《　病気の原因　》　＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

１．　感染による病気　（感染症）

２．　生活習慣による病気　（生活習慣病）

３．　加齢による病気　（老化、老衰）

４．　代謝調節の乱れによる病気　（内分泌疾患）

５．　免疫系の乱れによる病気　（免疫疾患）

６．　腫瘍の発生による病気　（悪性新生物）

７．　先天性の病気　（遺伝疾患）

８．　心因性の病気　（心身症）

９．　薬による病気　（薬物中毒；　薬害）

10．　放射線による病気

 

 

 

 

免疫事故 ②

◆　あわてる免疫


病気の原因は 複雑多岐　千差万別　である。

なぜ、自分を守る免疫が、自分を攻撃するのようなことになるのか。

その原因は、免疫に攻撃されてしまう自己と、
攻撃する免疫の両方に関係している　のだろう。

以下には　複雑怪奇な　自己免疫疾患についての
比較的納得しやすい　考え方＝理解の仕方　をまとめておく。

この　ページだけ読めば（他のところは）　読まなくてもよい。

前回も書いたように、　自己免疫性疾患の原因　について最も妥当な解説をしているのは＜メルクマニュアル家庭版＞です。 （ためし、に

自己免疫疾患の　ページを　当ってみて下さい。）

今のところこれ以上の、　＜説得力のある説明＞をみたことがない。

以下のような4つのケースが書かれている。　このうち、２と３は同じことを言っている。　

たまたま、生体物質のような異物が侵入したり、生成したりすると、免疫システムがすぐに刺激を受け、生体物質や細胞をとらえて破壊し始める。わずかに変化した自己を容赦なく攻撃するということである。免疫の感受性が異常になったと言えるかもしれない。

 

２の説明は幅広く、一般的な解説として納得できるものである。

１．　正常な状態では免疫システムには見つからないはずの物質が、事故や病気で血流に放出された場合。　たとえば、眼を強打すると眼球中の液体が血流中に放出され、この液体が免疫システムを刺激して攻撃を引き起こす。


２．　体内の正常な物質や細胞がウイルス、薬、日光、放射線などによって変質した場合。　変質した物質は免疫システムには異物とみなされる。たとえばウイルスは体内の細胞に感染して細胞を変質させ、その細胞が免疫システムを刺激して攻撃を引き起こす。


３．　ある体内物質に似た異物が体内に侵入した場合。　免疫システムは見分けがつかず、異物だけでなくその体内物質も攻撃してしまう。


４．　抗体の産生をコントロールする細胞、たとえば白血球の1種であるBリンパ球が機能障害を起こし、正常な体内細胞を攻撃する異常な抗体をつくる場合。　



要するに、自己免疫疾患のはじまりは、異物の刺激にあわてて、適切な抗体を作るゆとりがなくなってしまう（強すぎる抗体）状態　であると言えます。