アリセプトへの道＝創薬インタ～シップ講義資料：０２２７

タクリンから　ドネペジル（アリセプト）　への道

(杉本桶狭間創薬：第2弾）

 

背景(過去）：　タクリンは1931年（戦前）に、抗菌作用を目的として合成された。その後、タクリンは1986年（戦後40年）に、中枢疾患治療薬としての臨床試験結果が報告され、1993年に至り、FDAはタクリンをAD治療薬として世界で始めて承認した。

しかし、肝機能障害のため現在は使用されていない。

 

タクリンの承認から3年後、

1996年にFDAはドネペジル（アリセプト）を 新たなアルツハイマ～（AD）治療薬として承認した。

ドネペジルは従来から知られていた化合物ではなく、
新規な構造を有する 世界初のAchエステラーゼ阻害剤＝分子標的薬である。

 

●シード物語：　ドネペジルは　分子標的薬の開発　を理解するには格好のテキストである。

ドネペジル開発の端緒になったシード化合物（１）は

偶然にも、薬理担当者からの アドバイスによって発見された。即ち、シード化合物は、別のPJで合成されたものだが、ラットにおいて　縮瞳、流涙などのAch作用が認められていた。

 

シード化合物(1)の誘導体を約100種類ほど合成すると、
Ach阻害作用が70倍も強くなった化合物が見出された。

しかし、インビトロで高活性であったものの、
インビボではでは、作用が認められなかった。

 

●リード物語（その１）：　

ここで、

評価系の酵素をウナギから　ラット由来の酵素に変えたところ、明らかにAch阻害作用は低く、1/40ぐらいの値だった。

そこで、ラットを使ったインビトロ系で、3年間に700程度の化合物が合成され、

その中から、最強のAch阻害剤（２）を見出すことができた。

リード化合物（２）は初めのシード化合物（１）と比べ、2万倍以上強い阻害活性を示したが、大きな問題点が見つかった。

 

●リード物語（その２）：　

リード化合物（２）の問題点が

臨床試験（治験）直前に明らかになった。

 

☆　２は、生体利用率（BA）が２％と極めて悪く、

98％が肝臓で分解されてしまうか、または吸収されないで、

排泄される運命にあった。

テーマは臨床研究担当者から猛反対され、一端終結　した。

 
 

◎ドネペジルへの展開：　

 

阻害活性の向上は多くの化合物を合成することで、デザインできたが、BAの改善はなかなか予想が付かないものだった。

 

薬物代謝（動態）の観点から見ると、

アミドN-メチル基の脱メチル化が主たる代謝経路である。

この点から、脱メチル化反応の起こらない、環状構造をした化合物のデザインが、突破口になった。

二環性化芳香環化合物を合成すると、

そのBAも満足できるものになった。　

そして最後のさいごに、

インダノン骨格　へとたどり着いたのである。

 

 

（杉本リーダーは思わず心で叫んだ！これでイインダノン!　!!）

 

 

◎  ドネペジルはインダノン骨格を持ち、

　　ベンジルピペリジン基を導入することで、

     満足するBAが得られた完成品である。

 

　

イヌのBAは60％、ヒトのBAは40％と改善され、

ヒトにおける血中濃度の半減期は70時間を越えるものであって、

このことが、ドネペジルの臨床試験で、一日一回投与を可能にした。