秋穫記 （２） ２０１６

★★　HDAC合成研究の　収穫　★★

HDAC阻害化合物には　＜ヒドキサム酸誘導体＞　が主流を占めている。

今後もまだ　多くのそして
より　単純化したヒドロキサム酸が　登場すると予想される。

これまでの検討から
二つの疑問と　アプローチが見えてきた。

 

１．ヒドキサム酸そのもの　ではなく

プロドラッグ化ヒドロキサム酸が　有効なことはないか？？

ヒドロキサムHDAC阻害剤は　SH阻害剤とは
異なるモードで、酵素中心にアプローチしている。

酵素タンパクとの親和性のもとに　メタロ中心配位を
崩していく　機能阻害　であり、完全な共有結合は
していない。従って阻害は　可逆的であり
酵素の活性を減弱する方向である。
従って
ヒドキサム酸プロドラッグであれば、エステラーゼ制御の
エピゲネテイック　コントロールとなり、加水分解後に
ヒドロキサム酸となるような　プロドラッグが好ましい
という方向である。

２．化合物により、ヒドロキサム酸は　できやすいが、
カルボン酸にも　なりやすいのは　こまったことである。

従って、ヒドロキサム酸ではない　
金属イフェクターの方が好ましいし　すっきりする。

ヒドロキサム構造の内、NHOH構造は

ニトロ基還元構造なので、SP2炭素についた

ニトロ基を　金属アフェクターにするのは

どうだろうか？？

特に　ニトロインドール、ニトロベンズイミダゾールそして
ニトロイミダゾールを活用することは　

分子のさらなる
ダウンサイジングになるメリットが　現われる。。。



問題は　核　に到達しているか