Generating Better Medicines with Heterocycles

Generating Better Medicines for Cancer

 

 

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Stuart S. Dunn ‡, James D. Byrne §, Jillian L. Perry , Kai Chen , and Joseph M. DeSimone *§#̂□●■▲

^‡ Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering, School of Engineering and Applied Sciences, Harvard University, Cambridge, Massachusetts 02138, United States

^§Eshelman School of Pharmacy, Lineberger Comprehensive Cancer Center, Department of Chemistry, ^#Department of Pharmacology, ^̂Department of Biomedical Engineering, ^□Carolina Center of Cancer Nanotechnology Excellence, Institute for Advanced Materials, and ^●Institute for Nanomedicine, University of North Carolina, Chapel Hill, North Carolina 27599, United States

^■ Department of Chemical and Biomolecular Engineering, North Carolina State University, Raleigh, North Carolina 27695, United States

^▲ Sloan-Kettering Institute for Cancer Research, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 1275 York Avenue, New York, New York 10065, United States

ACS Macro Lett., 2013, 2 (5), pp 393–397

DOI: 10.1021/mz400116a

Publication Date (Web): April 24, 2013

Copyright © 2013 American Chemical Society

*E-mail: desimone@unc.edu.

Section:

Pharmaceuticals

Abstract

The complexity of tumor biology warrants tailored drug delivery for overcoming the major challenges faced by cancer therapies. The versatility of the PRINT (Particle Replication In Nonwetting Templates) process has enabled the preparation of shape- and size-specific particles with a wide range of chemical compositions and therapeutic cargos. Different particle matrices and drugs may be combined in a plug-and-play approach, such that physicochemical characteristics of delivery vectors may be optimized for biocompatibility, cargo stability, and release, circulation half-life, and efficacy. Thus, the engineering of particles for cancer therapy with specific biophysical behaviors and cellular responses has been demonstrated via the PRINT process.

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• 

  Magnetic Norbornene Polymer as Multiresponsive Nanocarrier for Site Specific Cancer Therapy

  Vijayakameswara Rao N, Mutyala Naidu Ganivada, Santu Sarkar, Himadri Dinda,Koushik Chatterjee, Tanmoy Dalui, Jayasri Das Sarma, and Raja Shunmugam
  Bioconjugate Chemistry2014 25 (2), 276-285

GSK-3 Modulators with Clinical Applications

 GSK-3 Allosteric Modulation Cavities:

Abstract

 

 

Glycogen synthase kinase 3 (GSK-3)

is an important drug target for human severe unmet diseases.

 

Discovery and/or design of allosteric kinase modulators are gaining importance in this field not only for the increased selectivity of this kind of compounds but also for the subtle modulation of the target.

 

This last point is of utmost importance for the GSK-3 inhibition as a therapeutic approach.

GSK-3 activity is completely necessary for life,

and only the aberrant overactivity found in the pathologies should be inhibited with its inhibitors treatment.

 

We performed here a search for the druggable sites on the enzyme using the fpocket algorithm with the aim to provide allosteric potential binding sites on it and new clues for further drug discoveries.

 

 

Moreover, our results allowed us to determine the binding sites of different GSK-3 ATP noncompetitive inhibitors,

such as manzamine A and the new small molecule VP 0.7, providing evidence for potential allosteric inhibition of GSK-3.

 

 

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This article has been cited by 6 ACS Journal articles (5 most recent appear below).

• 

  Crosstalk between Phosphodiesterase 7 and Glycogen Synthase Kinase-3: Two Relevant Therapeutic Targets for Neurological Disorders

  Jose A. Morales-Garcia, Valle Palomo, Miriam Redondo, Sandra Alonso-Gil, Carmen Gil, Ana Martinez, and Ana Perez-Castillo
  ACS Chemical Neuroscience2014 5 (3), 194-204

  • Crosstalk between Phosphodiesterase 7 and Glycogen Synthase Kinase-3: Two Relevant Therapeutic Targets for Neurological Disorders

    Jose A.Morales-Garcia, VallePalomo, MiriamRedondo, SandraAlonso-Gil, CarmenGil, AnaMartinez, and AnaPerez-Castillo
    ACS Chemical Neuroscience2014 5 (3), 194-204
    Chronic neuroinflammation has been increasingly recognized as a primary mechanism underlying acute brain injury and neurodegenerative diseases. Enhanced expression of diverse pro-inflammatory agents in glial cells has been shown to contribute to the cell ...
    
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• 

  Glycogen Synthase Kinase-3 Inhibitors as Potent Therapeutic Agents for the Treatment of Parkinson Disease.

  J. A. Morales-García, C. Susín, S. Alonso-Gil, D. I. Pérez, V. Palomo, C. Pérez, S. Conde, A. Santos, C. Gil, A. Martínez, and A. Pérez-Castillo
  ACS Chemical Neuroscience2013 4 (2), 350-360

  • Glycogen Synthase Kinase-3 Inhibitors as Potent Therapeutic Agents for the Treatment of Parkinson Disease.

    J. A.Morales-García, C.Susín, S.Alonso-Gil, D. I.Pérez, V.Palomo, C.Pérez, S.Conde, A.Santos, C.Gil, A.Martínez, and A.Pérez-Castillo
    ACS Chemical Neuroscience2013 4 (2), 350-360
    Parkinson's disease (PD) is a devastating neurodegenerative disorder characterized by degeneration of the nigrostriatal dopaminergic pathway. Because the current therapies only lead to temporary, limited improvement and have severe side effects, new ...
    
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• 

  Strategies for the Selective Regulation of Kinases with Allosteric Modulators: Exploiting Exclusive Structural Features

  Zhizhou Fang, Christian Grütter, and Daniel Rauh
  ACS Chemical Biology2013 8 (1), 58-70

  • Strategies for the Selective Regulation of Kinases with Allosteric Modulators: Exploiting Exclusive Structural Features

    ZhizhouFang, ChristianGrütter, and DanielRauh
    ACS Chemical Biology2013 8 (1), 58-70
    The modulation of kinase function has become an important goal in modern drug discovery and chemical biology research. In cancer-targeted therapies, kinase inhibitors have been experiencing an upsurge, which can be measured by the increasing number of ...
    
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• 

  Glycogen Synthase Kinase 3 Inhibition Promotes Adult Hippocampal Neurogenesis in Vitro and in Vivo

  Jose A. Morales-Garcia, Rosario Luna-Medina, Sandra Alonso-Gil, Marina Sanz-SanCristobal, Valle Palomo, Carmen Gil, Angel Santos, Ana Martinez, and Ana Perez-Castillo
  ACS Chemical Neuroscience2012 3 (11), 963-971

  • Glycogen Synthase Kinase 3 Inhibition Promotes Adult Hippocampal Neurogenesis in Vitro and in Vivo

    Jose A.Morales-Garcia, RosarioLuna-Medina, SandraAlonso-Gil, MarinaSanz-SanCristobal, VallePalomo, CarmenGil, AngelSantos, AnaMartinez, and AnaPerez-Castillo
    ACS Chemical Neuroscience2012 3 (11), 963-971
    Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) is a serine/threonine kinase originally identified as a regulator of glycogen metabolism but it also plays a pivotal role in numerous cellular functions, including differentiation, cell cycle regulation, and ...
    
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• 

  Targeting GSK3 from Ustilago maydis: Type-II Kinase Inhibitors as Potential Antifungals

  Christian Grütter, Jeffrey R. Simard, Svenja C. Mayer-Wrangowski, Peter H. Schreier, José Pérez-Martín, André Richters, Matthäus Getlik, Oliver Gutbrod, Christoph A. Braun, Michael E. Beck, and Daniel Rauh
  ACS Chemical Biology2012 7 (7), 1257-1267

ソ連から来た薬

ソ連から出たくすり：

 抗がん剤の中でも大鵬薬品を大きく発展させたのが、

旧ソ連製の抗がん剤「フトラフール」だった。

1970年代前半は呉羽化学（現クレハ）と三共（現第一三共）が共同開発した「クレスチン」、

中外製薬の「ピシバニール」と並び、抗がん剤の代名詞のような存在だった。

 

会社発展の〝起爆剤〝
　大鵬薬品が一躍、注目され、飛躍の元になったのが、前出のフトラフールだった。
69年、社長だった小林幸雄氏が全ソ医薬品輸出入公団と100万ドル（約3億6000万円）で契約して導入。当時、最も効果のある抗がん剤とされた。しかも薬価差が大きかったため、前がん症状やがんの疑いのある患者に盛んに処方され、同社は大いに潤った。だが、それだけに誤解に基づく批判もあった。
　

一方、元日本医科大学学長の丸山千里氏が64年からがん治療に用い始めた「丸山ワクチン」は、

81年の中央薬事審議会で効果がないとされ、新薬承認を得られなかった。

しかし、がん患者の家族が一縷の望みを託して日本医大に列をなして丸山ワクチンの試供を望んだ

ことから、丸山ワクチン問題は国会でも取り上げられる騒ぎになり、

「効き目のない三共のクレスチンや中外製薬のピシバニールを承認して

丸山ワクチンをなぜ承認しないのか」と批判が巻き起こった。

この騒ぎの中で、同社のフトラフールもクレスチンやピシバニールと同列に扱われ、

儲け過ぎという批判にさらされた。

　フトラフールはがんに効果がある「５―ＦＵ（一般名フルオロウラシル）」という代謝拮抗剤に転換する抗がん剤であっただけに、全国の病院で処方され大鵬薬品は急成長した。加えて、フトラフールは注射薬から顆粒化に進み、飲みやすく扱いやすくしたことで売り上げを伸ばした。

　同社は「がん」「アレルギー」「泌尿器」の3領域に特化した「スペシャリティファーマ」と位置付けられている。だが、なんといっても大鵬薬品が本領を発揮している医薬品は抗がん剤である。一時代を築いたフトラフールは肝臓で抗がん作用を持つ肝心な５―ＦＵが分解されてしまい、十分な効果を発揮できないことが分かると、フトラフールに体内での分解を抑えるウラシルを配合した「ユーエフティ」を開発した。

 

ユーエフティの改良により99年、「ティーエスワン（ＴＳ―１）」が発売された。

ティーエスワンはフトラフールを中心にしたものだが、

ウラシルより５―ＦＵの分解抑制効果が強いギメラシルという物質に替えた上、悪心、下痢、嘔吐などの副作用を抑えるためにオテラシルカリウムを加えた3剤配合の抗がん剤だ。

　ティーエスワンはそれまでの５―ＦＵ系の抗がん剤と比べて副作用が少ない上、効果が長時間続くという効能を持つ画期的な抗がん剤に代わった。だが、それにしても同社の研究陣が抗がん剤の代表とされる５―ＦＵと体内で置き換わるフトラフールに固執する執念は敬服に値する。

　がん以外の領域でも泌尿器分野では尿失禁や頻尿治療剤「バップフォー」を発売しているし、アレルギー分野では非ピリン系鎮痛剤から始まり副腎皮質ステロイド外用剤、抗アレルギー剤など優れた治療剤を開発、発売している。

新薬が不在

世界中が注目するような新薬は乏しい。例えば、アメリカのジェネンティック（現在はスイス・ロシュの完全子会社）は大腸がんに対して効果の大きいアバスチンや乳がんに使われるハウセプチンなど、世界中で使われる抗がん剤を開発している。


もちろん、大鵬薬品が発売する抗がん剤は大したことがないなどというつもりはない。
前述したように　フトラフールに始まり、ユーエフティを発売し、さらに消化器系の抗がん剤の代表といってもおかしくないティーエスワンを開発した。日本人に多い胃がんには最も有用な抗がん剤だ。
　

だが、同社にとって気の毒なことに、胃がんが多いのは日本人や東南アジア人。欧米人には胃がん患者が少ない。食生活の違いだろうといわれているが、同社が努力を重ねて開発した優れた抗がん剤にもかかわらず、ティーエスワンは世界規模の売れ行きにならない。

創業からすでに47年。売り上げも1000億円を超える、ベンチャー精神を持つ中堅製薬会社であるはずだが、ジェネンティックのような世界を席巻するような独創的な新薬がない。それを期待するのは無理なのだろうか。
　

確かに同社は前述の3領域では抜きん出ている。英グラクソ・スミスクラインは自社で開発した前立腺肥大症治療薬「アボルブ」の日本での共同販促活動について大鵬薬品と契約したが、それは同社が泌尿器分野に強いのを頼ったものだ。だが、創薬となると、自社開発がいまひとつなのである。

例えば、1月に承認された抗がん剤投与に伴う悪心や吐き気を抑える制吐剤「アロキシ」は、今までの制吐剤では対応できない投与2～5日後に発現する遅発性の悪心、嘔吐に効果があるとされている。だが、この制吐剤はスイスのヘルシン社から導入したもので、海外ではすでに62カ国で販売され、アメリカではエーザイが販売している。抗がん剤に強いはずの同社が最近になって目を付けるのは遅すぎたといえないだろうか。

卵巣がん治療剤の「ヨンデリス」にしても同様だ。

 

同社は09年にホヤ類から発見された海洋生物起源の抗がん剤ヨンデリスをスペインのファーママー社から導入して開発、販売する契約を結んだ。だが、ヨンデリスは米国食品医薬品局（ＦＤＡ）と欧州医薬品審査庁（ＥＭＥＡ）に卵巣がん治療剤として承認申請中である。

INTRODUCTION (2)

© 2014 American Chemical Society 2555 dx.doi.org/10.1021/ja411912p | J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 2555−2563

 

■ INTRODUCTION

Amination reactions are crucial to the synthesis of medicinally important compounds.

The amination of C−H bonds provides a route to N-alkyl and N-aryl amine derivatives that avoids typical functional group interconversions and reactants containing a functional group already present at the position where a C−N bond is desired. Intermolecular reactions that convert unactivated C−H bonds to C−N bonds are particularly challenging to achieve, but such reactions could directly modify complex molecules, create chemical feedstocks, or create functionalized polymers.1,2

 

Methods for the oxidation of alkanes by the combination of peroxides and iron complexes have been developed,3−12 but intermolecular functionalization of purely unactivated C−H bonds with reagents that form products containing common nitrogen-based functionality are rare.13

Most intermolecular amidations of C−H bonds have been catalyzed by copper complexes and occur at benzylic or allylic positions.

 

A few intermolecular aminations of C−H bonds occur with nitrene precursors to form sulfonamides.14−26 Reactions catalyzed by dirhodium complexes are the most developed for the synthesis of complex molecules.15,27  Although remarkable developments and applications have been reported for intramolecular reactions, intermolecular reactions are more limited.

 

The selectivity of these reactions depends on the electron density at the C−H bond of the substrate, such that the preferred sites of reactions are tertiary, benzylic, and secondary C−H bonds.14,28 When a nitrene is the reactive intermediate, the nitrogen-based reagent is limited to those containing just one substituent.

We sought an alternative route to the intermolecular functionalization of alkyl C−H bonds that could form N-alkyl amides, carbamates, and imides, in addition to the formation of sulfonamides. Amides, carbamates, and imides are more common synthetic intermediates or final products than those generated by prior copper-catalyzed reactions with alkyl C−H bonds.29

We also sought to conduct these transformations with readily accessible complexes of first-row metals. Although copper-catalyzed reactions at allylic and benzylic C−H bonds with carboxylic acids and sulfonamides in the presence of peroxides is well-known (Karasch-Sosnovsky reaction),30−35 and the mechanism of these reactions has been studied,34,36−40 the amidation of C−H bonds with such reagents has been limited to reactions at benzylic C−H bonds.32,33

 

Article

© 2014 American Chemical Society 2555 dx.doi.org/10.1021/ja411912p | J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 2555−2563

 

 

We report the reactions of common amides, carbamates, and imides with alkanes to form N-alkyl derivatives with simple copper catalysts and a peroxide (Scheme 1).

 

The amidation of alkanes under our catalytic conditions preferentially forms the products from amidation at secondary sites over tertiary sites and even leads to the functionalization of primary C−H bonds in some cases.

 

Mechanistic data from the stoichiometric reactions of isolated copper amidate or imidate complexes

indicate that the transformation of alkanes to N-alkyl products likely occurs by the reactions of a alkyl radicals with copper(II) amidate and imidate complexes.

仮想の分子標的 (Putative Molecular Targets for AD)

アルツハイマー病に関係する　（仮想）分子標的：　

A β Amyloid と Tau Amyloid;

 

βアミロイド（β amyloid：A β）の付着はアルツハイマー病の発病初期に見られ，続いて変性神経原繊維NFT 内に Tauを含む二重らせん，Paired Helical Filaments(PHFs) の形成が起こります．

変異を受けたプレセニリン，PS1, PS2 変異がアミロイド付着を促進することが報告されています．

老人斑の核となるA βは38-43 アミノ酸残基からなりますがその中でもA β 42 が多く，A β 40 よりもずっと速く繊維状の集合体を作ります．A β遺伝子は21 番染色体上にあり，膜貫通性のアミロイド前駆体タンパク(APP) をコードしており，APP がA βとなります．

 

A βのプロセシングと分泌は2 段階の分解過程を経て行われます．第一段階はβセクレターゼにより行われます．APP のMet671 のところでAPP が分解され，Asp672がアミノ末端となります．

第二段階はγセクレターゼにより，A β (A β 40-43) のC 末端部分が分解されます．

 

Tau は過剰にリン酸化を受け機能不全となる

アルツハイマー病の脳内でのTau タンパクの存在様式は著しく異常です．

アルツハイマー病では，通常水溶性の細胞骨格タンパク質であるTau や神経繊維が不溶性のPHF に変わっています．

これはTau が多くのキナーゼにより過剰にリン酸化されることが重大な引き金となります．

リン酸化はMAPキナーゼカスケード，NF- κ B の活性化を経由した酸化ストレスと接に関連しています．変性を受けている海馬の錐体ニューロンではフリーのカルボニル基，過酸化脂質の内在化，ニトロチロシンレベルの上昇が報告されています．

Tau は神経タンパク質で大部分がアクソン（軸索）に存在しており，細胞体に存在していることは少なく，神経突起にはほとんどありません．

 in vitro では，Tau はカルモジュリンキナーゼII，カゼインキナーゼII，PKA,ERK2,GSK3 など各種タンパクキナーゼの基質となります．

サイクリン依存性キナーゼ5 と，そのニューロン特異的p35 アクチベーター複合体(Cdk5/p35) もTau の過リン酸化に関与しているタンパクキナーゼです．

 

調節ユニットであるp35 はカルパインにより切断を受けてp25 となりますが，これはアルツハイマーの脳内に蓄積します．この切断は皮質ニューロン内でA βにより誘導されることが報告されています．

 

Tau のリン酸化に関与するタンパクキナーゼとしては他にMARK が知られています．この酵素は微小管結合領域のKXGS モチーフを選択的にリン酸化します．MARK はSer262 を主にリン酸化しますが，Ser293,Ser324,Ser356 もリン酸化します．

 

アルツハイマー病においてはTau のSer262 リン酸化が始めに起こり，Tau の機能が不全となってPHF,NFT 形成につながることが示唆されています．

 

PHF のTau は少なくとも19 か所でリン酸化されており，そのうち9 か所は Ser/Thr-Pro モチーフ をもっていることが報告されています．

 

Tau は過剰にリン酸化された結果，微小管と結合できなくなり，微小管の重合を促進することになります．過リン酸化されたTau は微小管ネットワークの安定性の低下，軸索輸送の阻害，NFT の形成，神経死の原因となります．

 

Tau は微小管結合部位の数箇所(Ser262, Ser356 影響大，Ser293, Ser324 やや影響大) がリン酸化されるだけで微小管への結合能を失ってしまいます．

 

さらに興味深いことに，過リン酸化されたTau はカルパインによる分解を非常に受け, 小管への結合能を失ってしまいます．

 

さらに興味深いことに，過リン酸化されたTau はカルパインによる分解を非常に受けにくくなります．

これはTau が，微小管結合部位どうしで自己重合し，カルパインがこれらの部位に近づけなくなった結果と考えられます．

 

Tau の自己重合は，酸化環境下で促進されます．また，酸化環境下でTau の集合が進むと糖鎖付加，つまり非酵素的な還元糖の付加がおこります．これはリジン残基のところで起ることが多く，Schiff 残基の形成の結果だと思われます．

 

糖鎖付加と過リン酸化が両方されたPHF-Tau は，過リン酸化だけされていて糖鎖付加されていない可溶性Tau と比べて微小管結合能が格段に落ちます．酸化的架橋を受けることによりタンパク質はプロテアソームの活性を阻害することにで分解を受けにくくなります．従って酸化的架橋はNFT 内でのユビキチン抱合体の蓄積の重要な原因かもしれません．神経変質性を伴う疾患ではユビキチンの濃度が高くなっていることも報告されています．それで，酸化ストレスを減らすとアルツハイマー病の発症を抑えるうえでの治療的効果があるのかという重要な問題が上がってきます．

 

実際，フリーラジカルの生成を抑える薬品がアルツハイマー病の発症と進行を遅らせることが示されています．

14. アルツハイマー症関連阻害剤

 

もう一度、＜Tau の酸化＞について考える；

Tau の自己重合は，酸化環境下で促進されます．また，酸化環境下でTau の集合が進むと糖鎖付加，つまり非酵素的な還元糖の付加がおこります．これはリジン残基のところで起ることが多く，Schiff 残基の形成の結果だと思われます．糖鎖付加と過リン酸化が両方されたPHF-Tau は，過リン酸化だけされていて糖鎖付加されていない可溶性Tau と比べて微小管結合能が格段に落ちます．

 

酸化的架橋を受けることによりタンパク質はプロテアソームの活性を阻害することにで分解を受けにくくなります．従って酸化的架橋はNFT 内でのユビキチン抱合体の蓄積の重要な原因かもしれません．神経変質性を伴う疾患ではユビキチンの濃度が高くなっていることも報告されています．

 

それで，酸化ストレスを減らすとアルツハイマー病の発症を抑えるうえでの治療的効果があるのかという重要な問題が上がってきます．実際，フリーラジカルの生成を抑える薬品がアルツハイマー病の発症と進行を遅らせることが示されています．プロピル没食子酸，ビタミンE などの抗酸化剤，Ntert- ブチル- β - フェニルニトロンのようなスピントラップ剤はA βを与えた培養細胞での神経毒性を減少させます．

 

ビタミンE はラットにおいて海馬の神経の生存を促進し，機能低下したコリン作動性ニューロンを回復することが報告されています．ニューロンのダメージを最少化する別の方法としてAPP からのA βの生成を減らす，または阻害するという方法があります．β , γセクレターゼの活性を阻害することは魅力的な治療法です．というのは臨床的にこの段階に介入することで，老人斑の形成と神経細胞死にいたる初期段階に

効果があると考えられるからです．

 

 

14. アルツハイマー症関連阻害剤__

 

Indirubin-3´-monoxime 402085

サイクリン依存性キナーゼの強力な阻害剤(Cdk1 に対してIC₅₀ = 180 nM)．広い細胞スペクトルに対し，細胞周期をG₂/M 期にとどめることによって増殖を阻害します．in vitro でタウリン

酸化を阻害し，in vivo ではアルツハイマー疾患に特異的な部位タウリン酸化を阻害します．CdK5 によるDARPP-32 のThr75 のリン酸化をin vivo で阻害することも報告されています．

Indirubin-3´-monoxime, 5-Iodo- 402086

グリコーゲンシンセターゼキナーゼ3 β (GSK-3 β ) の極めて強力な阻害剤(IC₅₀ = 9 nM)．Cdk1(IC₅₀ = 25 nM) およびCdk5(IC₅₀ = 20 nM) の活性も阻害します．インジルビン誘導体は，Cdkと結合する場合と同様に，GSK-3 βのATP 結合ポケットに結合します．GSK-3 βとCdk5 は，大半の場合，アルツハイマー病(AD) における微小管結合タンパク質Tau の異常な過剰リン酸

化の原因となっています．

Indirubin-3´-monoxime-5-sulphonic Acid 402088

Cdk1(IC₅₀ = 5 nM) およびCdk5(IC₅₀ = 7 nM) の強力な阻害剤．グリコーゲンシンセターゼキナーゼ3 β (GSK-3 β ) も阻害します(IC₅₀ = 80 nM)．このインジルビン誘導体は，Cdk との結合と同様，GSK-3 βのATP 結合ポケットと結合します．GSK-3 βとCdk5 は，大半の場合，アルツハイマー病(AD) における微小管結合タンパク質Tau の異常な過剰リン酸化の原因となっています．

Ro-31-8220 557520

{3-[1-[3-(Amidinothio)propyl-1H-indol-3-yl]-3-(1-methyl-1H-indol-3-yl)maleimide; Bisindolylmaleimide IX, Methanesulfonate}

プロテインキナーゼC(PKC) の競合的阻害剤(IC₅₀ = 10 nM)．CaM キナーゼII(IC₅₀ = 17 μM)，プロテインキナーゼA(IC₅₀ = 900 nM) から選択的に作用します．また，MAP キナーゼ・フォスファターゼ1 の発現の阻害剤，かつJNK1 の活性化因子アクティベーターです．HL-60 細胞において，PKC への効果とは独立にRaf-1 のリン酸化を阻害し，アポトーシスを誘導します．CAS

138489-18-6.

InSolution™ Ro-31-8220 557521

{3-[1-[3-(Amidinothio)propyl-1H-indol-3-yl]-3-(1-methyl-1H-indol-3-yl)maleimide; Bisindolylmaleimide IX, Methanesulfonate}　Ro-31-8220 ( 製品番号 557520) の5 mM (500 μg/182 μL) 水溶液です．