ジェネリック薬の抗タウ活性と　ＭＯアナリシス

 

（¹高崎健康福祉大・薬，²同志社大脳科学研，^３徳島大院薬，⁴群馬大院理工，⁵ＤＮＰファインケミカル宇都宮他）

○鳥澤保廣^１，村上孝^１，藤田有紀^２，杉本八郎^２，笠原真一郎^３，伊藤智広^３，根本尚夫^３，

堀内宏明^４，高橋康弘^５，門馬良成^５

 

【目的】　ジェネリック医薬品にはアルツハイマー（ＡＤ）治療薬候補となる　プレイオトロピック効果（多面性効果）　を有するものが知られている。　新たなＡＤ根本治療薬の開発が活発に行われる一方で、ＡＤ治療を助ける補助療法となるジェネリック薬の活用も重要な課題となっている。特に、活性酸素ラジカル（ＲＯＳ）との反応性が期待されるジェネリック薬は、ＡＤや慢性化する生活習慣病に対する最も簡便且つ有効な治療法を提供する糸口になると考えられる。（リポジション型創薬）

 

我々は各種ジェネリック薬のタウＳＨ構造との反応性、即ち水中ラジカル反応性に注目し、ヘテロ環ジェネリック構造の機能解明をめざした検討を行ってきた。即ち、プレイオトロピックなジェネリック骨格（構造）を見極めるために、簡便なタウ阻害アッセイ法（同志社大）を用い、各種ヘテロ環型ジェネリック薬及び、既存の各種色素のタウ凝集阻害活性を調べ、共通する構造単位の探索、解明を行った。以下その経緯と考察について報告する。　特に、高活性化合物の創製をめざした極性カルボン酸誘導体（アシルＢＧＬ誘導体）の合成を試みたので、その概略についても報告する。

 

 

 

【結果】　　ラジカル型酸化・還元性を有する有望なヘテロ環化合物として、メチレンブルー（ＭＢ），リボフラビン（ＶＢ２）及びエパルレスタット（ＥＰＬ）を選別し、特にこれらの３者の活性の差に注目したタウ（セグメント）阻害活性と、各種添加物の効果を考慮した精査を行った。

 

ＭＢは古典的色素ながら、活性酸素を介した強力なタウ阻害活性を有し、現在ＡＤ治療薬としての最終段階の臨床試験が行われている。リボフラビンもＭＢと似た化学構造を有しラジカル種との反応が認められる分子である。

一方、エパルレスタット（キネダック）はロダニン構造を有するＡＲＩ（アルドース還元酵素阻害剤）であり、最近になりさまざまなプレイオトロピック効果が報告されている点で注目に値するジェネリック薬である。

 

再現性の高いチオフラビン（Th-T）バインデイングアッセイに於いて、最も強い活性を示すものがＭＢであり、ＥＰＬは約1/20程度の阻害活性であった。そこで、ＥＰＬの高活性化を目指したＢＧＬ誘導体合成を行った。現在までのところ、若干の抗タウ活性の向上が認められた。各種添加物効果を考慮し、ＥＰＬはＭＢとは異なる分子メカニズムでタウＳＨと相互作用することが分かった。ＥＰＬは現在市場にある低分子酵素阻害剤（ＡＲＩ）であり、多くの誘導体合成（ＡＲＩ活性）も行われている。そこで分子軌道計算による、ＥＰＬに特徴的な化学反応性の解明に努めた。

 

【考察】　抗タウ活性化合物の差異を分子メカニズムで解明することは、ＡＤケモセラピーの重要なガイドラインとなる。　そこで、ラジカル（Ｈ・）との反応性に関する上記３化合物のＭＯ計算（ＬＵＭＯ係数比較）を行った。ＭＢやＶＢ２の（Ｈ・）ラジカル反応性についてはすでに記述があり、これらが良いＨ・アクセプターであることは疑いの余地はない。

その一方、ＥＰＬとＨ・との反応性については不明であったので、この点を解明する分子軌道計算を行った。現在までに得られた作業仮説として最も有効な考え方は、タウＳＨ基からのＨ・（ラジカル種）との反応がロダニン構造で起こり易く、Ｃ＝Ｓ基のＳにＨ・が攻撃する反応が有利であることが示唆されている。これらの知見はＥＰＬの抗酸化効果を示唆するものである。

 

 

 

 

Tau Aggregation Inhibition and MO Analysis of the Generic Drugs

 

Yasuhiro Torisawa^1,*, Takashi Murakami¹, Yuki Fujita², Hachiro Sugimoto², Shin-ichiro Kasahara³, Tomohiro Itou³,

 Hisao Nemoto³, Hiroaki Huriuch⁴, Yasuhiro Takahashi⁵, Yoshinari Monma¹_.

¹ Takasaki University Health & Welfare, ² Dousisya University, ³Tokushima University, ⁴ Gunma University,

⁵ DNP Fine Chemicals Utsunomiya, Ltd.,

 

 

In order to gain knowledge and find out good generic structures for Alzheimer chemotherapy, effective tau aggregation inhibition of some generic drugs is investigated according to the Th-T binding assays developed by Sugimoto group.

Among others, three interesting heterocyclic compounds are emerged according to the structures as our targets of immediate concerns; MB, VB2, and Eparlestat (EPL).

 

Towards precise mechanistic understanding and enhanced inhibitory activity, new BGL analogs of Eparlestat are prepared and the superior activity than EPL itself is revealed.

 

Based on the MO calculation as well as the present au assay, we are interested in the radical reactivity of these heterocyclic compounds for understanding the pleiotropic behavior of each drug. It is realized that the radical reactivity is well understood by LUMO calculation and furthermore, it is emphasized here that radical hydrogen (H.) can most likely react with C=S group of EPL at S atom, indicating EPL is a good H radical acceptor with low toxicity.