2015年2月13日金曜日
2014年12月30日火曜日
ピタバスタチンの癌転移抑制効果を検証する。
スタチン系薬剤による 癌転移抑制効果 の検証。
（スタチン・リポジショニング療法の提案）
【背景】
高脂血症薬（抗コレステロール薬）として知られるスタチン類は、1983年のMerck社のロバスタチンの発売に始まり、現在まで約8種の化合物が市場を賑わしている大型新薬（ブロックバスター）である。これら薬剤は、本来の作用（コレステロール合成阻害）以外の多面的効果（プレイオトロピック効果）についても、臨床的な見地から興味が持たれている。現在世界で最も売れているスタチンである、アトルバスタチン（リピトール）については、動脈硬化の抑制、アルツハイマー病進行の抑制などに期待がもたれている。その反面、横紋筋障害や、認知機能の低下等の副作用についても議論されるに至っている。このように、スタチンが関与するメバロン経路の調節は、多様なプレイオトロピック効果の発現を示唆するものであるが、中でも癌転移との関係は近年の癌代謝研究の進展と相まって、最も注目に値する課題と考えられる。
【癌研究の動向】
癌代謝研究の中心課題として現在注目を集めているものが１）ＥＭＴ（上皮間葉細胞遷移）と ２）癌幹細胞制御 の2点である。これまでの基礎研究の結果、これらを標的とする既存医薬品がいくつか見出されている。従って、ＥＭＴと癌幹細胞制御に関わる低分子型既存医薬品の探索は時代のニーズにかなった創薬戦略であり、既存医薬品のリポジショニングによってこの目的が達成できれば、創薬の低リスク化をなしとげる格好の研究課題となる。
【スタチン薬による癌転移抑制効果の実証】
すでにスタチン類によるコレステロール合成の抑制が、細胞増殖の抑制につながることを示唆する研究成果が多数報告されている （２０１４総説）。
古典的なスタチン（初期医薬品）であるロバスタチンや類似構造を有するシンバスタチンに関しては、細胞増殖にかかわる幾つかの経路の抑制に基づく、乳がんや腎がん細胞の増殖阻害が昨年の報告で明らかにされている。
特に興味深い事実は、シンバスタチンによって、乳腺管腔構造の破壊が阻止され、正常細胞への回復する点であり、がん細胞の性質を抑制することを意味している。これらの事実に加え、メバロン酸経路の阻害は、宿主免疫系を活性化する報告もなされており、癌微小環境の改善に寄与することが報告されている。従って、スタチン類の抗癌作用を期待した各種誘導体の合成や、リポジショニング創薬は十分期待の持てる癌化学療法の新機軸である。
【研究方針： ストロングスタチンの再評価】
ロバスタチンやシンバスタチンは1980年代に開発されたいわば古典的（第一世代）スタチンであり、現在汎用されているスタチンは、先述のアトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンなどがあり、特に日本で開発された後者２品はストロングスタチン（高活性型）と称されている。
アトルバスタチン（ファイザー社）とロスバスタチン（ＡＺ社）はすでに、広範囲な市販後調査（ＰＭＳ）が展開されており、アルツハイマー薬などへの応用開発も試みられている。ピタバスタチンに関しては昨年8月に特許が切れ、本年からジェネリック医薬品が台頭しており、そのプレイオトロピック効果についても興味が持たれている。
これらストロングスタチン類の抗癌作用（癌転移抑制効果）の実証については、いまだ明確な報告はなく、信頼できる実験系、その作用メカニズムの検証が急務である。
以上のような観点から、ストロングスタチンの癌転移抑制効果とその実態解明につながる動物実験系の構築を行ない、癌化学療法への応用開発についての検討計画を立てた。
以下略。
癌代謝調節へのドラッグ・リポジション
【癌 ジェネリック・リポジション 創薬】
癌細胞の特異的代謝現象（癌代謝）を把握し、
癌代謝調節効果を有するジェネリック医薬品を見出すことは、ジェネリック・リポジションの格好の課題となる。
癌代謝調節へのドラッグ・リポジション：
新たな癌化学療法となりうるジェネリック薬の独自アッセイ法
による選別と、
癌代謝調節物質の発掘を課題とした創薬探索において、
構造及び機能上の特徴として
次の化合物群に注目した。
１． カルボン酸側鎖にヘテロ置換基、
共役構造、含窒素複素環構造などを含む。
共役構造、含窒素複素環構造などを含む。
２．
代謝関連物質となる生理活性物質、
及びジェネリック医薬品を含む。
及びジェネリック医薬品を含む。
【分野と背景】
簡便な癌化学療法（代替療法）の選択肢となる化合物群と
そのアッセイ法に関する研究成果を提示する。
そのアッセイ法に関する研究成果を提示する。
癌細胞と正常細胞の代謝活動は明確に異なっており、
癌代謝の解明、シグナル伝達研究も活発に行われている。
即ち、癌細胞や増殖期の正常細胞は活発な代謝活動が行われ、
解糖系とそれに続く脂肪酸代謝が亢進していることが知られている
（下図）。
癌代謝の解明、シグナル伝達研究も活発に行われている。
即ち、癌細胞や増殖期の正常細胞は活発な代謝活動が行われ、
解糖系とそれに続く脂肪酸代謝が亢進していることが知られている
（下図）。
新たな癌代謝調節物質探索の起点になると考えられる。
即ち癌細胞では、
炭素数５程度のカルボン酸が関与する代謝経路例えば、
クエン酸回路、ペントースリン酸化経路の活発な代謝亢進が認められ、
メバロン酸等の脂肪酸合成に必要な化合物生産とエネルギー（NADPH等）産生状態にある。
炭素数５程度のカルボン酸が関与する代謝経路例えば、
クエン酸回路、ペントースリン酸化経路の活発な代謝亢進が認められ、
メバロン酸等の脂肪酸合成に必要な化合物生産とエネルギー（NADPH等）産生状態にある。
一方、脂質炭素骨格は
グルタミン（Ｃ５アミノ酸）の分解によっても供給される。
このように癌細胞では、炭素５個の脂肪酸、
メバロン酸、ゲラニル酸、さらにはグルタミン系アミノ酸
の需要が増加した状態にある。
明らかに正常細胞と異なる、
この癌代謝異常（代謝リプログラミング）は、
癌化学療法の新たな治療標的（ターゲット）として注目されている。
従ってこれらＣ５単位の脂肪酸基質と関連し、
代謝アンタゴニスト作用をもたらす疑似型低分子化合物は、
癌代謝調節の最も単純で有効な医薬品候補となる。
グルタミン（Ｃ５アミノ酸）の分解によっても供給される。
このように癌細胞では、炭素５個の脂肪酸、
メバロン酸、ゲラニル酸、さらにはグルタミン系アミノ酸
の需要が増加した状態にある。
明らかに正常細胞と異なる、
この癌代謝異常（代謝リプログラミング）は、
癌化学療法の新たな治療標的（ターゲット）として注目されている。
従ってこれらＣ５単位の脂肪酸基質と関連し、
代謝アンタゴニスト作用をもたらす疑似型低分子化合物は、
癌代謝調節の最も単純で有効な医薬品候補となる。
（中心的代謝物が、癌細胞の酸化ストレス耐性に関連した
還元性化合物として機能することは明らかである。）
還元性化合物として機能することは明らかである。）
【課題】
古典的な殺細胞性抗癌剤の多くは
核酸やDNAを分子標的としてその複製を止め（代謝拮抗）、
あるいはまた近年開発された分子標的薬は、
（異常）細胞増殖シグナルを選択的な標的にした
化学療法剤として機能しているが、
相当な副作用を伴うことが問題視されてきた。
特に、近年のキナーゼ創薬の進展は目覚ましいが、
安全性や価格の面ではまだ過渡的な薬剤である。
例えば、肺癌新薬として期待されたイレッサでは
副作用に基づく死亡例が報告され、
裁判にまで発展したことは記憶に新しい。
核酸やDNAを分子標的としてその複製を止め（代謝拮抗）、
あるいはまた近年開発された分子標的薬は、
（異常）細胞増殖シグナルを選択的な標的にした
化学療法剤として機能しているが、
相当な副作用を伴うことが問題視されてきた。
特に、近年のキナーゼ創薬の進展は目覚ましいが、
安全性や価格の面ではまだ過渡的な薬剤である。
例えば、肺癌新薬として期待されたイレッサでは
副作用に基づく死亡例が報告され、
裁判にまで発展したことは記憶に新しい。
本研究ではこれとは異なる、
安全性に軸足を置いた既存薬リポジション型の
治療薬探索の基本情報を提示する。
その際、治療効果の科学的エビデンスとして、
癌特異的な代謝（リプログラミング代謝）の視点からの
癌代謝調節物質としての機能を提示する。
特に、市販後調査済（使用実績）の
ジェネリック薬と関連化合物による癌代謝調節効果を精査し、
結果として患者自身が納得して享受できる選択肢となる
化学療法剤のシーズ（ジェネリック・シーズ）を提供する。
安全性に軸足を置いた既存薬リポジション型の
治療薬探索の基本情報を提示する。
その際、治療効果の科学的エビデンスとして、
癌特異的な代謝（リプログラミング代謝）の視点からの
癌代謝調節物質としての機能を提示する。
特に、市販後調査済（使用実績）の
ジェネリック薬と関連化合物による癌代謝調節効果を精査し、
結果として患者自身が納得して享受できる選択肢となる
化学療法剤のシーズ（ジェネリック・シーズ）を提供する。
特筆すべきは、
これまでの細胞毒性に基づく抗癌性（anti-tumor）や殺細胞性(cytotoxicity)ではなく、癌細胞代謝制御(metabolic control) 効果に主眼を置いた、安全安価な癌治療を実現することを目指す、細胞治療（癌リプログラミング療法）の一助となる化合物群を提示する点が重要である。
これまでの細胞毒性に基づく抗癌性（anti-tumor）や殺細胞性(cytotoxicity)ではなく、癌細胞代謝制御(metabolic control) 効果に主眼を置いた、安全安価な癌治療を実現することを目指す、細胞治療（癌リプログラミング療法）の一助となる化合物群を提示する点が重要である。
すでに生活習慣病薬である一部のジェネリック医薬品類
（古典的抗糖尿病薬）には有意な癌予防効果
あるいは延命果があることが疫学的コホート調査から
示唆、報告されていた。
加えて癌患者の食事・運動療法が有効であることも
報告されている現状であるが、その生化学的分子メカニズム
（科学的エビデンス）の詳細は明らかではない。
（古典的抗糖尿病薬）には有意な癌予防効果
あるいは延命果があることが疫学的コホート調査から
示唆、報告されていた。
加えて癌患者の食事・運動療法が有効であることも
報告されている現状であるが、その生化学的分子メカニズム
（科学的エビデンス）の詳細は明らかではない。
【手段】
まず癌細胞の特徴的な過剰代謝（リプログラミング代謝）のモデル
となる3種の 発光癌細胞系を構築した。
これらは簡便なアッセイを可能にする発光性癌細胞であり、
各種ジェネリック薬の挙動を簡便かつ総合的に評価することができ、
癌代謝調節効果の多様性を判定した。
（癌代謝トリプルアッセイ法）。
となる3種の 発光癌細胞系を構築した。
これらは簡便なアッセイを可能にする発光性癌細胞であり、
各種ジェネリック薬の挙動を簡便かつ総合的に評価することができ、
癌代謝調節効果の多様性を判定した。
（癌代謝トリプルアッセイ法）。
より具体的な手法としては、
炭素総数数Ｃ５～Ｃ２０程度の基本骨格を持つ
低分子ジェネリック薬を任意に選択し、
脂肪酸代謝、癌代謝に影響を与えるかどうかについて精査した。
炭素総数数Ｃ５～Ｃ２０程度の基本骨格を持つ
低分子ジェネリック薬を任意に選択し、
脂肪酸代謝、癌代謝に影響を与えるかどうかについて精査した。
特筆すべきは、
複素環（ヘテロ環）構造を有するジェネリック薬
に注目した点が発明の起点である。
即ち、含窒素、含硫黄官能基、さらに
ヘテロ原子を含む複素環構造を持つジェネリック薬を中心に、
生理活性カルボン酸群について重点的に、
癌代謝調節効果を正確に検証した。
複素環（ヘテロ環）構造を有するジェネリック薬
に注目した点が発明の起点である。
即ち、含窒素、含硫黄官能基、さらに
ヘテロ原子を含む複素環構造を持つジェネリック薬を中心に、
生理活性カルボン酸群について重点的に、
癌代謝調節効果を正確に検証した。
上記のような複数のアッセイ結果から浮かび上がった
最も治療効果の期待できる低分子化合物及び、
ジェネリック医薬品を提示する。
最も治療効果の期待できる低分子化合物及び、
ジェネリック医薬品を提示する。
【範囲】
母骨格となる脂肪鎖炭素骨格からなる一般式（Ｉ）で示される有機化合物を含む。
癌細胞増殖効果と癌細胞運動性、ＥＭＴ（上皮間葉転換）抑制効果の
いずれか又はすべてを有する活性があることが確認された。
これら化合物を独自に評価した3種のアッセイ系を用いた手法も範囲に含まれる。
即ち、ここで用いたアッセイ法は
１．癌細胞増殖の抑制効果 (proliferation test)；
２．癌細胞運動性の抑制効果 (mobility test)；
３．ＥＭＴ抑制効果 (EMT test) を組み合わせたもので、
その詳細は【実験の部】で詳述する。
加えて、個々の化合物の毒性に関する既知データも十分に検証し、
直接的な医療応用の面から価値が高いことを確認した。
１．癌細胞増殖の抑制効果 (proliferation test)；
２．癌細胞運動性の抑制効果 (mobility test)；
３．ＥＭＴ抑制効果 (EMT test) を組み合わせたもので、
その詳細は【実験の部】で詳述する。
加えて、個々の化合物の毒性に関する既知データも十分に検証し、
直接的な医療応用の面から価値が高いことを確認した。
具体的には一般式（Ｉ）あるいは、個々の表記のような既知の有機化合物であり
すでに幾つかの生化学的性質が知られている生理活性化合物とジェネリック医薬品である。
すでに幾つかの生化学的性質が知られている生理活性化合物とジェネリック医薬品である。
（１～６の分類上重複する化合物もある）
１．
（Ｃ５）αアミノ酸群：グルタミン又はグルタミン酸と同様な炭素骨格、即ちＣ５単位を持つアミノ酸及びその誘導体： 一般式（Ｉ）においてＣ２置換基として、アミノ基及び窒素官能基を持つ塩基性αアミノ酸系化合物。さらにはＣ２位以外に、水酸基及び酸素官能基を持つカルボン酸、硫黄官能基を含む化合物である。
具体例としては、塩基性アミノ酸のアルギニン、オルニチン、リシン、アガリシン酸、ペニシラミンなどが含まれる。
具体例としては、塩基性アミノ酸のアルギニン、オルニチン、リシン、アガリシン酸、ペニシラミンなどが含まれる。
２． Ｃ２位に置換基を持つα置換カルボン誘導体：一般式（Ｉ）のＣ２位において、アミノ基以外の官能基を持つα置換カルボン酸類。具体例として次の化合物を含む。
（ヒドロキシ）クエン酸、クマリン酸、バルプロ酸、プロパンオクタン酸などが含まれる。
（ヒドロキシ）クエン酸、クマリン酸、バルプロ酸、プロパンオクタン酸などが含まれる。
３． Ｃ３位に置換基を持つβカルボン酸誘導体：一般式（Ｉ）のＣ３位にアミノ基及び窒素官能基を持つβアミノ酸系化合物、水酸基及び酸素官能基を持つポリヒドロキシ酸、硫黄官能基を含む化合物、さらには各種アルキル置換基を有する置換カルボン酸が含まれる。
リンゴ酸、金チオリンゴ酸、プレガバリン、テトラメチレングルタル酸とその誘導体などが含まれる。
リンゴ酸、金チオリンゴ酸、プレガバリン、テトラメチレングルタル酸とその誘導体などが含まれる。
４． Ｃ４位に置換基を持つγ置換カルボン酸誘導体：一般式（Ｉ）のＣ４位にアミノ基及び窒素官能基を持つγアミノ酸系化合物、水酸基及び酸素官能基を持つポリヒドロキシ酸、硫黄官能基を含む化合物、さらには各種アルキル置換基を有する置換カルボン酸が含まれる。
葉酸及びその誘導体、医薬品等を含む。
葉酸及びその誘導体、医薬品等を含む。
５． Ｃ５位に上記のような各種置換基、共役構造、複素環構造を持つδ置換カルボン酸誘導体。
αリポ酸及びその誘導体を含む。
αリポ酸及びその誘導体を含む。
６．
Ｃ１～５位の複数の箇所に置換基を持つ置換カルボン酸誘導体。特に含窒素カルボン酸類似構造、複素環構造と共役構造のいずれか又はすべてを含むジェネリック医薬品と生理活性化合物群。具体的には以下のものを含む。
６－１．
アンセリン （カルノシン）
６－２． エパルレスタット （エパルレスタット類似物）
６－３． オザグレル
６－４． シロスタゾール （シロスタミド）
６－５． スリンダック （ＮＳＡＩＤｓ）
６－６． セリチジン
６－７． テモカプリル （ＡＣＥ）
６－８． ピオグリタゾン （チアゾリジン）
６－９． ピタバスタチン （スタチン類似物）
６－１０． プランルカスト
６－１１． ブロナンセリン
６－１２． ミコフェノール酸
６－１４． モンテルカスト
６－１５． レバミピド （大塚）
６－１７． ＧＴ－８６３ （ＨＣｌ）
６－１８． ＳＮ－３８ （ＨＣｌ）
上記化合物は一般的な生活習慣病薬として広く利用されている既知化合物である。
すでに一群の受容体拮抗薬、酵素阻害剤としてその分子メカニズム（薬理作用）が十分に検証されているが、
癌代謝調節に関する明確な知見（評価）は皆無であった。この点が本特許化に至った根拠である。
すでに一群の受容体拮抗薬、酵素阻害剤としてその分子メカニズム（薬理作用）が十分に検証されているが、
癌代謝調節に関する明確な知見（評価）は皆無であった。この点が本特許化に至った根拠である。
従って本特許化合物の具体的な医薬用途として、直接的な投与、あるいは栄養輸液による補助的投与が直ちに可能であると考えるに足るエビデンスがある。さらに実効的な癌治療においては、癌予後効果、術後の再発予防、管理等の直接的な適用が可能であることが期待される。
【実験の部】
１． 癌代謝アッセイを行う細胞系3種の作成
２． 各種ジェネリック薬及びカルボン酸類のアッセイ法
３． 代表的ジェネリック薬の癌代謝調節効果の評価
特に活性の強いものが上記６ で示された化合物群 である。
【効果）】
既存ジェネリック薬の癌代謝調節効果に関する科学的エビデンスは皆無であった。
その一方で、各種の混合薬剤による（根拠不明瞭な）癌治療（予防、予後）の可能性を論じた特許、非特許論文は数多く存在している。
例えば、スタチン類については癌治療への期待を抱かせる報告も多いが、その効果の詳細な分子レベルでの解明はなされていない。即ち既知の酵素阻害の延長上にある知見に留まっている。本特許では複素環スタチンにおける顕著な癌細胞運動制御効果を提示した点が、既知特許とは明らかに異なる点である。
同時に、類似の複素環構造を持つシロスタゾールやレバミピドも癌運動性に関与するシグナル系に関与することも解明された。その一方、エパルレスタットはスタチンとは異なる様式で癌代謝に関与することも解明された。
このように、独自に3つの異なる細胞系を組み合せる簡便なトリプルアッセイ法（増殖、運動、ＥＭＴアッセイ）の効果によって初めて、上記ジェネリック薬（とその類似物）、及びカルボン酸誘導体が、特長ある癌代謝調節効果を示す明確なエビデンスが提供された。この代謝制御のより正確な分子メカニズムについては、おおまかに二つの型（スタチン型とエパルレスタット型）があることが把握された。
本特許の発見は、Ｃ５単位の脂肪酸代謝（メバロン酸経路）に近似した化合物が過剰な脂質代謝に影響を及ぼすことを示し、薬理学上のアンタゴニスト作用、あるいはインバース・アゴニスト作用として理論的に包括、理解できる事実である。ここに示した癌代謝調節分子の多くががヘテロ原子、ヘテロ環構造を含むことは、癌代謝へのインバース効果が、化学的な酸化還元反応への関与であることも示唆される。
一連の実験結果と論証から、これまで示唆的報告のあった各種ジェネリック医薬品を単独で癌代替治療に使用できる明快な知見が得られ、癌予防や予後治療の候補として単独活用できる道が開けた。
これらの結果は、直ちに活用できるジェネリック薬や栄養素の提示を最新の科学的なエビデンスと共に癌患者に提供できることになり、医療上の簡便性、安全性、経済性の面からの価値は大きい。
2014年12月6日土曜日
135回 薬学会年会＠ 神戸
複素環ジェネリック薬の癌代謝調節効果
高崎健康福祉大・薬： 鳥澤保廣，村上孝
同志社大学・脳科学研究所：
徳島大学大学院・薬
群馬大学大学院・理工
【目的】複素環ジェネリック薬には興味あるプレイオトロピック（多面性）効果を有するものが多い。すでに報告したように、キノリン環やロダニン環などの含窒素ヘテロ環系医薬品には、癌代謝と関連するRho/ROCKシグナル伝達系への関与が示唆されている。
（32回メデイシナルケミストリーシンポジウム＠神戸：2014）
今回は、複素環ジェネリック薬の代表的な以下の８種の医薬品につき、癌代謝調節効果を解明することを目的とした各種アッセイ、構造活性相関、さらには分子軌道（ＭＯ）アナリシスを行い、関連する化合物の癌代謝に対する調節効果を総合的に評価する。
【方法】ジェネリック薬の癌代謝調節効果に関しては以下の２点に注目した。
１．癌細胞増殖効果の有無；
２．癌細胞運動に対する静止効果の有無
特に、癌細胞増殖効果と静止効果において顕著な効果を有するジェネリック薬の発掘を目指し、文献上、代謝系におけるプレイオトリピック効果が知られている次の８品について詳細な検討を行った。
［カンプトテシン（ＳＮ－３８）；モンテルカスト；シロスタゾール；ピオグリタゾン（チアゾリジノン）；スタチン；カフェイン；ロダニン；ビグアナイド］
【実験結果と考察】上記ジェネリック薬に於いては、癌代謝に於ける興味深い効果が認められると同時に、各種誘導体間における活性の差異、さらには置換基効果等の構造活性相関（ＳＡＲ）を議論する知見も得られた。分子軌道（ＭＯ）計算によっても、これら活性の違い、化学反応性について論じたい。
2014年11月30日日曜日
癌代謝静止効果を有するジェネリック薬とその活用
たとえば
http://www.google.co.jp/patents/WO2010044404A1?cl=ja
縮合複素環誘導体及びその医薬用途
WO 2010044404 A1
要約書
縮合複素環誘導体及びその医薬用途 本発明は、医薬品として有用な縮合複素環誘導体に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩に関するものである。 尿酸はヒトにおける、プリン体代謝の最終産物である。多くの哺乳類では、ヒトと異なり、肝臓の尿酸酸化酵素（ウリカーゼ）により尿酸がさらにアラントインに分解され、腎臓より排泄される。ヒトにおける尿酸排泄の主な経路は腎臓であり、約２／３が尿中に排泄され、残りは糞便より排泄される。尿酸産生が過剰になったり、尿酸排泄が低下することにより高尿酸血症が起こる。高尿酸血症は、尿酸産生過剰型、尿酸排泄低下型及びその混合型に分類される。この高尿酸血症の分類は臨床上重要であり、治療薬の副作用軽減を考慮して、各分類における治療薬が選択されている（例えば、非特許文献１参照）。
http://www.google.co.jp/patents/WO2010044404A1?cl=ja
WO 2010044404 A1
要約書
血漿尿酸値異常に起因する疾患等の予防又は治療薬として有用な化合物を提供する。 本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、下記式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体、そのプロドラッグ、又はその塩等に関する。式（Ｉ）中、Ｔはトリフルオロメチル、ニトロ又はシアノ；環Ｑはヘテロアリール；Ｘ１及びＸ２は独立してＣＨ又はＮ；環Ｕはアリール又はヘテロアリール；ｍは０～２の整数；ｎは０～３の整数；Ｒ１は水酸基、アミノ又はＣ１－６アルキル；Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル等である。
特許請求の範囲(21)
- 式
〔式中、
Ｔはトリフルオロメチル、ニトロ又はシアノ；
環Ｑは５又は６員環ヘテロアリール；
Ｘ１及びＸ２は独立して、ＣＨ又はＮ；
環ＵはＣ６アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；
ｍは０～２の整数；
ｎは０～３の整数；
Ｒ１は水酸基、ハロゲン原子、アミノ又はＣ１－６アルキル（ｍが２であるとき、２つのＲ１は異なっていてもよい）；
Ｒ２は、
（ｉ）環Ｑ内の炭素原子に結合している場合は、（１）～（１１）：
（１）ハロゲン原子；
（２）水酸基；
（３）シアノ；
（４）ニトロ；
（５）カルボキシ；
（６）カルバモイル；
（７）アミノ；
（８）それぞれ独立して、置換基群αから選択される任意の基を有していてもよいＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル又はＣ１－６アルコキシ；
（９）Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルスルファモイル、Ｃ２－７アシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ、モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ２－７アシルアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルカルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ又はＣ１－６アルキルチオ；
（１０）Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－８シクロアルケニル又は５～８員環ヘテロシクロアルケニル；
（１１）Ｃ６アリール、Ｃ６アリールオキシ、Ｃ６アリールカルボニル、５又は６員環ヘテロアリール、５又は６員環ヘテロアリールオキシ、５又は６員環ヘテロアリールカルボニル、Ｃ６アリールアミノ、Ｃ６アリール（Ｃ１－６アルキル）アミノ、５又は６員環ヘテロアリールアミノ又は５又は６員環ヘテロアリール（Ｃ１－６アルキル）アミノ；の何れかであり、
（ｉｉ） 環Ｑの窒素原子に結合している場合は、（１２）～（１５）：
（１２）それぞれ独立して、置換基群αから選択される任意の基を有していてもよいＣ１－６アルキル又はＣ２－６アルケニル；
（１３）Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルスルファモイル、Ｃ２－７アシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル又はモノ（ジ）Ｃ１－６アルキルカルバモイル；
（１４）Ｃ３－８シクロアルキル又は３～８員環ヘテロシクロアルキル；
（１５）Ｃ６アリール、５又は６員環ヘテロアリール、Ｃ６アリールカルボニル又は５又は６員環ヘテロアリールカルボニル；の何れかであり；
（ｎが２又は３であるとき、Ｒ２はそれぞれ異なっていてもよく、更に、２つのＲ２が、環Ｑ内の隣り合った原子に結合して存在し、それぞれＣ１－６アルコキシを有していてもよいＣ１－６アルキルである場合は、結合する環Ｑ内の原子と共に、５～８員環を形成してもよい。）；
置換基群αは、フッ素原子、水酸基、アミノ、カルボキシ、Ｃ１－６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２－７アシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルカルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２－７アシルアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール及び５又は６員環ヘテロアリールである〕で表される縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。 - Ｔがシアノである請求項１記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- Ｘ１がＣＨである請求項１又は２記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- Ｘ２がＣＨである請求項１～３の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 環Ｑがピリジン、ピリミジン、ピラジン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、チオフェン、フラン又はピロール環である請求項１～４の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 環Ｑがピリジン、チオフェン又はピロール環である請求項５記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 環Ｕがベンゼン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール又はチオフェン環である請求項１～６の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- ｍが０であるか、又はｍが１であり、かつ、環Ｕが下記式：
（式中、Ｒ１aは水酸基；アミノ；又はＣ１－６アルキルであり、Ａは縮合環との結合を、Ｂはカルボキシとの結合をそれぞれ表す）で表される何れかの環である、請求項７記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。 - ｍが０であるか、又はｍが１であり、かつＲ１aが水酸基又はＣ１－６アルキルである、請求項８記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 環Ｕがチアゾール環である請求項８又は９記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- ｍが０であるか、又はｍが１；かつＲ１aが水酸基であり、かつ環Ｕがピリジン環である請求項９記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- Ｒ１aがメチルである、請求項１０記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- Ｒ１aが水酸基である、請求項１１記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- ｎが０であるか、又はｎが１～３であり、かつＲ２が環Ｑの炭素原子に結合するハロゲン原子；水酸基；それぞれフッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル；もしくはＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ；又は環Ｑの窒素原子に結合する、フッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル；もしくはＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルである、請求項１～１３の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- ｎが０であるか、又はｎが１～３であり、かつＲ２が環Ｑの炭素原子に結合するハロゲン原子；水酸基；もしくはフッ素原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル；又は環Ｑの窒素原子に結合する、フッ素原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル；もしくはＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルである、請求項１４記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- キサンチンオキシダーゼ阻害薬である、請求項１～１５の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 請求項１～１５の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、請求項１７記載の医薬組成物。
- 高尿酸血症の予防又は治療用である、請求項１８記載の医薬組成物。
- 血漿尿酸値低下薬である、請求項１７記載の医薬組成物。
- 尿酸生成抑制薬である、請求項１７記載の医薬組成物。
明細書
さらに詳しく述べれば、本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩に関するものである。
縮合複素環誘導体及びその医薬用途
WO 2010044404 A1
要約書
血漿尿酸値異常に起因する疾患等の予防又は治療薬として有用な化合物を提供する。
本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、下記式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体、そのプロドラッグ、又はその塩等に関する。式（Ｉ）中、Ｔはトリフルオロメチル、ニトロ又はシアノ；環Ｑはヘテロアリール；Ｘ１及びＸ２は独立してＣＨ又はＮ；環Ｕはアリール又はヘテロアリール；ｍは０～２の整数；ｎは０～３の整数；Ｒ１は水酸基、アミノ又はＣ１－６アルキル；Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル等である。
特許請求の範囲(21)
- 式
- 〔式中、Ｔはトリフルオロメチル、ニトロ又はシアノ；
環Ｑは５又は６員環ヘテロアリール；Ｘ１及びＸ２は独立して、ＣＨ又はＮ；環ＵはＣ６アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；
ｍは０～２の整数；
ｎは０～３の整数；
Ｒ１は水酸基、ハロゲン原子、アミノ又はＣ１－６アルキル（ｍが２であるとき、２つのＲ１は異なっていてもよい）；
Ｒ２は、
（ｉ）環Ｑ内の炭素原子に結合している場合は、（１）～（１１）：
（１）ハロゲン原子；
（２）水酸基；
（３）シアノ；
（４）ニトロ；
（５）カルボキシ；
（６）カルバモイル；
（７）アミノ；
（８）それぞれ独立して、置換基群αから選択される任意の基を有していてもよいＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル又はＣ１－６アルコキシ；
（９）Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルスルファモイル、Ｃ２－７アシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ、モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ２－７アシルアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルカルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ又はＣ１－６アルキルチオ；
（１０）Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－８シクロアルケニル又は５～８員環ヘテロシクロアルケニル；
（１１）Ｃ６アリール、Ｃ６アリールオキシ、Ｃ６アリールカルボニル、５又は６員環ヘテロアリール、５又は６員環ヘテロアリールオキシ、５又は６員環ヘテロアリールカルボニル、Ｃ６アリールアミノ、Ｃ６アリール（Ｃ１－６アルキル）アミノ、５又は６員環ヘテロアリールアミノ又は５又は６員環ヘテロアリール（Ｃ１－６アルキル）アミノ；の何れかであり、
（ｉｉ） 環Ｑの窒素原子に結合している場合は、（１２）～（１５）：
（１２）それぞれ独立して、置換基群αから選択される任意の基を有していてもよいＣ１－６アルキル又はＣ２－６アルケニル；
（１３）Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルスルファモイル、Ｃ２－７アシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル又はモノ（ジ）Ｃ１－６アルキルカルバモイル；
（１４）Ｃ３－８シクロアルキル又は３～８員環ヘテロシクロアルキル；
（１５）Ｃ６アリール、５又は６員環ヘテロアリール、Ｃ６アリールカルボニル又は５又は６員環ヘテロアリールカルボニル；の何れかであり；
（ｎが２又は３であるとき、Ｒ２はそれぞれ異なっていてもよく、更に、２つのＲ２が、環Ｑ内の隣り合った原子に結合して存在し、それぞれＣ１－６アルコキシを有していてもよいＣ１－６アルキルである場合は、結合する環Ｑ内の原子と共に、５～８員環を形成してもよい。）；
置換基群αは、フッ素原子、水酸基、アミノ、カルボキシ、Ｃ１－６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２－７アシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、モノ（ジ）Ｃ１－６アルキルカルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２－７アシルアミノ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール及び５又は６員環ヘテロアリールである〕で表される縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。 - Ｔがシアノである請求項１記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- Ｘ１がＣＨである請求項１又は２記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- Ｘ２がＣＨである請求項１～３の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 環Ｑがピリジン、ピリミジン、ピラジン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、チオフェン、フラン又はピロール環である請求項１～４の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 環Ｑがピリジン、チオフェン又はピロール環である請求項５記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 環Ｕがベンゼン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール又はチオフェン環である請求項１～６の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
2014年10月25日土曜日
シロスタゾール & ROCK （１）
RhoA/ROCK-dependent pathway is required for TLR2-mediated IL-23 production in human synovial macrophages: Suppression by cilostazol
- DOI: 10.1016/j.bcp.2013.08.017
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Open Access
Abstract
IL-23 is produced by antigen presenting cells and plays critical roles in immune response in rheumatoid arthritis (LA).
In this study, we investigated whether the RhoA/Rho-kinase pathway is required to elevate TLR2-mediated IL-23 production in synovial macrophages from patients with rheumatoid arthritis (RA),
and then examined the suppressive effect of cilostazol on these pathways.
IL-23 production was elevated by lipoteichoic acid (LTA), a TLR2 ligand, and this elevation was more prominent in RA macrophages than in those from peripheral blood of normal control.
LTA increased the activation of RhoA in association with increased the nuclear translocation of NF-κB and its DNA-binding activity.
Pretreatment of RA macrophages with the pharmacological inhibitors exoenzyme C3 (RhoA), Y27632 (Rho-kinase) or BAY11-7082 (NF-κB) inhibited IL-23 production by LTA.
Inhibition of the RhoA/Rho-kinase pathway by these drugs attenuated NF-κB activation.
Cilostazol suppressed the TLR2-mediated activation of RhoA, decreased NF-κB activity with down-regulated IL-23 production, and these effects were reversed by Rp-cAMPS, as an inhibitor of cAMP-dependent protein kinase.
The expression of IL-23, which colocalized with CD68(+) cells in knee joint of CIA mice, was significantly attenuated by cilostazol along with the decreased severity of arthritis.
Taken together, the RhoA/Rho-kinase pathway signals TLR2-stimulated IL-23 production in synovial fluid macrophages via activation of NF-κB. Thus it is summarized that cilostazol suppresses TLR2-mediated IL-23 production by suppressing RhoA pathway via cAMP-dependent protein kinase activation.
Graphical abstract
Abbreviations
- CIA, collagen induced arthritis;
- IL-23, interleukin-23;
- LTA, lipoteichoic acid;
- RA, rheumatoid arthritis;
- TLR2, toll like receptor 2
Keywords
- RA synovial macrophages;
- RhoA;
- TLR2;
- IL-23;
- Cilostazol
1. Introduction
Rheumatoid arthritis (RA) is a common autoimmune and chronic inflammatory joint disease characterized by increased infiltration of macrophages, proliferation of synovial fibroblast with joint destruction [1]. When abundant monocytes/macrophages in the synovial fluid of RA patients are activated, they produce high levels of cytokines and chemokines, such as interleukin-1β (IL-β), tumor necrosis factor α (TNFα), IL-6, and MCP-1, which contribute to chronic inflammation and joint destruction [2] and [3].
Toll-like receptors (TLRs) are conserved receptors that recognize pathogen-associated molecular patterns, and play important roles in innate and adaptive immunity [4]. TLR2 are mainly expressed on cells, such as macrophages and dendritic cells; and act as primary sensors by recognizing diverse ranges of stimuli [5]. The lipoteichoic acid (LTA) and peptidoglycan are recognized mainly by TLR-2 [6]. It has been reported that TLR2 stimulation causes the preferential induction of IL-8 and IL-23 p19 [7]. IL-23 is involved in autoimmune diseases like RA and psoriasis, in which the cellular function of IL-23 is associated with the self-reactive productions of IL-17, IL-6, and TNF-α, and thus IL-23 plays a critical role in development of autoimmune inflammation [8]. Furthermore, they reported that mice deficient in IL-23 (p19−/−) were relatively resistant to the development of joint and bone inflammation in a collagen-induced arthritis (CIA) model.
The Rho-GTPase family of monomeric RhoA, Rac1 and Cdc42 is known to cycle between the inactivated GDP-bound state and the activated GTP-bound state [9]. In the active state, Rho is implicated in various cellular processes, such as the cell cycle, cytoskeletal regulation, cellular growth and apoptosis [10] and [11]. Furthermore, it has been reported that RhoA is a key regulator of transcription factors, NF-κB [12], and that inhibition of Rho-kinase reduces the severity of synovial inflammation in rats with CIA [13].
Although it has been demonstrated that IL-23 production plays a crucial role in inflammatory reactions associated with rheumatoid arthritis [14], the signal pathway by which TLR2 induces IL-23 production in RA synovial macrophages has not been defined. On the other hand, cilostazol, a type-III phosphodiesterase inhibitor, has been reported to have anti-inflammatory effects due to the cAMP-dependent protein kinase activation-coupled suppression of NF-κB gene transcription [15].
Therefore, in the present study, we undertook to investigate the signal transduction pathways responsible for TLR2-mediated IL-23 production in synovial fluid macrophages from RA patients: in particular, the present study highlighted implication of the RhoA/ROCK signal pathway in the regulation of TLR2-mediated IL-23 production in RA macrophages. We found that increased IL-23 production by TLR2 involves the activation of NF-κB via a RhoA/ROCK pathway. Further, cilostazol was found to inhibit TLR2-mediated IL-23 production by suppressing RhoA activity via the activation of cAMP-dependent protein kinase, and to suppress the expression of IL-23 in the knee joints of CIA mice.
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