Amiloid βが 教えてくれた！

 Ａβ研究の進歩：２０１７


■用語解説

1)　　アミロイドベータタンパク質（Ａβ）
　アルツハイマー病の脳の異常構造物（老人斑）に沈着している40～43アミノ酸からなるペプチドで、同疾患の病態において中心的な役割を持つと考えられている。

2)　　Ａβオリゴマー
　Ａβが2～30個程度集合した凝集体で、神経細胞に対して毒性を持つことが知られている。アルツハイマー病の病態を引き起こす病原的因子と考えられている。

3)　　タウタンパク質（タウ）
　神経細胞の軸索内に主に存在するタンパク質で、微小管に結合し、細胞骨格の安定化などの役割を持つ。アルツハイマー病においては、複数の部位で過剰なリン酸化（※）が起こり、タウタンパク質の凝集・線維化が促進され、神経原線維変化が形成される。タウの一部はカスパーゼ３などによる切断を受けることが知られており、その変化も病態に密接に関与していると考えられる。（※リン酸化はタンパク質などにリン酸基が付加される修飾。）

4)　　カスパーゼ3
　アポトーシス（プログラム細胞死）の誘導に関与するタンパク分解酵素の一種。アポトーシスの進行において、他のカスパーゼにより切断を受け、活性型に変化し、細胞内の標的タンパク質を分解する役割を持つ。

5)　　βカテニン
　細胞接着に密接な関わりを持ち、細胞内シグナル伝達にも関与する分子であり、神経細胞においては、シナプスの形成・維持に重要な役割を持つことが知られている。

■挿入図と解説

（図1）実験方法

ラット初代培養神経細胞を、培養開始9日目に、Ａβオリゴマー（Ａβ-Ｏ、2.5μM）で2日間処理した（Ⅰ）。その後、一方は同処理を継続（Ⅱ）、他方はＡβオリゴマーを除去し（Ⅲ）、さらに2日間培養した。無処理の細胞を対照とした。

 

（図2）Ａβオリゴマーの神経毒性作用の可逆的性質

上図：Ａβオリゴマー（Ａβ-Ｏ）は神経細胞に対して①カスパーゼ3の活性化、②タウタンパク質のリン酸化及び切断の増加、③βカテニンの異常変化などの毒性的効果を引き起こす。

下図：Ａβ-Ｏが細胞外から除去されると、その毒性的な影響が著しく減弱し、細胞内に生じていた神経細胞障害が回復すると考えられる。Pはリン酸化を示す。タウの切断にはカスパーゼ3が関与している。

 

（図3）アルツハイマー病態の回復可能性

アルツハイマー病の初期には、病原的因子Ａβオリゴマー（Ａβ-Ｏ）によってタウ異常、カスパーゼ活性化、シナプス異常などが引き起こされる。病態が進行すると、老人斑、神経原線維変化、シナプス減少、神経細胞脱落などの病理変化が現れる。早期にＡβ-Ｏの蓄積を抑制することにより、病態が回復する可能性がある。

■原論文情報
論文名： The neurotoxicity of amyloid β-ptotein oligomers is reversible in a primary neuron model.
著者： 田之頭 大輔、儘田 直美、山本 詞子、谷口 香織、玉岡 晃*、ラクシュマナ マデパリ**、荒木 亘
* 筑波大学　人間総合科学研究科　神経病態医学分野
**　米国　Torrey Pines Institute for Molecular Studies　
掲載誌： Molecular Brain
DOI: 10.1186/s13041-016-0284-5
URL: http://molecularbrain.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13041-016-0284-5
※発表時刻より遅れてホームページに掲載されることもございます。

■助成金
　　本成果は、主に以下の研究助成を受けて行われました。
・日本学術振興会　科研費　基盤研究（C）

「アルツハイマー病態におけるBACE1発現異常及びシナプス変性の分子機序」
・精神・神経疾患研究開発費（28-9）
・国際共同研究グラント（支援機関：米国Torrey Pines Institute for Molecular Studies）
 

■お問い合わせ先
【研究に関するお問い合わせ】
荒木　亘（あらき　わたる）

国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター　神経研究所
疾病研究第六部 室長
〒187-8502 東京都小平市小川東町4-1-1
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【報道に関するお問い合わせ】
国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター
総務課　広報係
〒187-8551 東京都小平市小川東町4-1-1
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