2014年8月26日火曜日

Cystein Signal Modification Updates

Toward Control of SH-Redox Signals;

Abstract

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Cysteine residues in proteins and enzymes often fulfill rather important roles, particularly in the context of cellular signaling, protein–protein interactions, substrate and metal binding, and catalysis. At the same time, some of the most active cysteine residues are also quite sensitive toward (oxidative) modification. S-Thiolation, S-nitrosation, and disulfide bond and sulfenic acid formation are processes which occur frequently inside the cell and regulate the function and activity of many proteins and enzymes. During oxidative stress, such modifications trigger, among others, antioxidant responses and cell death. The unique combination of nonredox function on the one hand and participation in redox signaling and control on the other has placed many cysteine proteins at the center of drug design and pesticide development. Research during the past decade has identified a range of chemically rather interesting, biologically very active substances that are able to modify cysteine residues in such proteins with huge efficiency, yet also considerable selectivity. These agents are often based on natural products and range from simple disulfides to complex polysulfanes, tetrahydrothienopyridines, α,β -unsaturated disulfides, thiuramdisulfides, and 1,2-dithiole-3-thiones. At the same time, inhibition of enzymes responsible for posttranslational cysteine modifications (and their removal) has become an important area of innovative drug research. Such investigations into the control of the cellular thiolstat by thiol-selective agents cross many disciplines and are often far from trivial.
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2014年8月24日日曜日

Amino Acids as Co-amorphous Excipients


Abstract
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Co-amorphous drug mixtures with low-molecular-weight excipients have recently been shown to be a promising approach for stabilization of amorphous drugs and thus to be an alternative to the traditional amorphous solid dispersion approach using polymers.
 
However, the previous studies are limited to a few drugs and amino acids.
 
To facilitate the rational selection of amino acids, the practical importance of the amino acid coming from the biological target site of the drug (and associated intermolecular interactions) needs to be established. In the present study, the formation of co-amorphous systems using cryomilling and combinations of two poorly water-soluble drugs (simvastatin and glibenclamide) with the amino acids aspartic acid, lysine, serine, and threonine was investigated.
 
 
Solid-state characterization with X-ray powder diffraction, differential scanning calorimetry, and Fourier-transform infrared spectroscopy revealed that the 1:1 molar combinations simvastatin–lysine, glibenclamide–serine, and glibenclamide–threonine and the 1:1:1 molar combination glibenclamide–serine–threonine formed co-amorphous mixtures.
 
 
These were homogeneous single-phase blends with weak intermolecular interactions in the mixtures.
 
Interestingly, a favorable effect by the excipients on the tautomerism of amorphous glibenclamide in the co-amorphous blends was seen, as the formation of the thermodynamically less stable imidic acid tautomer of glibenclamide was suppressed compared to that of the pure amorphous drug.
 
Furthermore, the co-amorphous mixtures provided a physical stability advantage over the amorphous drugs alone.

Keywords:

amorphous; co-amorphous; amino acid; stability; tautomerism
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M1 Positive Allosteric Modulator ML169

M1@ Alzheimer Chemotherapy


Abstract
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The M1 muscarinic acetylcholine receptor is thought to play an important role in memory and cognition, making it a potential target for the treatment of Alzheimer’s disease (AD) and schizophrenia.
 
 
Moreover, M1 interacts with BACE1 and regulates its proteosomal degradation, suggesting selective M1 activation could afford both palliative cognitive benefit as well as disease modification in AD. A key challenge in targeting the muscarinic acetylcholine receptors is achieving mAChR subtype selectivity.
 
 
Our lab has previously reported the M1 selective positive allosteric modulator ML169. Herein we describe our efforts to further optimize this lead compound by preparing analogue libraries and probing novel scaffolds. We were able to identify several analogues that possessed submicromolar potency, with our best example displaying an EC50 of 310 nM.
 
 
The new compounds maintained complete selectivity for the M1 receptor over the other subtypes (M2–M5), displayed improved DMPK profiles, and potentiated the carbachol (CCh)-induced excitation in striatal MSNs. Selected analogues were able to potentiate CCh-mediated nonamyloidogenic APPsα release, further strengthening the concept that M1 PAMs may afford a disease-modifying role in the treatment of AD.

 

Keywords:

Muscarinic; acetylcholine; positive allosteric modulator (PAM); ML169; Alzheimer’s disease (AD); medium spiny neurons (MSNs); MLPCN
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    M4 mAChR-Mediated Modulation of Glutamatergic Transmission at Corticostriatal Synapses

    Tristano Pancani, Caroline Bolarinwa, Yoland Smith, Craig W. Lindsley, P. Jeffrey Conn, and Zixiu Xiang
    ACS Chemical Neuroscience2014 5 (4), 318-324

    • M4 mAChR-Mediated Modulation of Glutamatergic Transmission at Corticostriatal Synapses

      TristanoPancani, CarolineBolarinwa, YolandSmith, Craig W.Lindsley, P. JeffreyConn, and ZixiuXiang
      ACS Chemical Neuroscience2014 5 (4), 318-324
      The striatum is the main input station of the basal ganglia and is extensively involved in the modulation of motivated behavior. The information conveyed to this subcortical structure through glutamatergic projections from the cerebral cortex and thalamus ...
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    Discovery of the First M5-Selective and CNS Penetrant Negative Allosteric Modulator (NAM) of a Muscarinic Acetylcholine Receptor: (S)-9b-(4-Chlorophenyl)-1-(3,4-difluorobenzoyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[2,1-a]isoindol-5(9bH)-one (ML375)

    Patrick R. Gentry, Masaya Kokubo, Thomas M. Bridges, Nathan R. Kett, Joel M. Harp, Hyekyung P. Cho, Emery Smith, Peter Chase, Peter S. Hodder, Colleen M. Niswender, J. Scott Daniels, P. Jeffrey Conn, Michael R. Wood, and Craig W. Lindsley
    Journal of Medicinal Chemistry2013 56 (22), 9351-9355

    • Discovery of the First M5-Selective and CNS Penetrant Negative Allosteric Modulator (NAM) of a Muscarinic Acetylcholine Receptor: (S)-9b-(4-Chlorophenyl)-1-(3,4-difluorobenzoyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[2,1-a]isoindol-5(9bH)-one (ML375)

      Patrick R.Gentry, MasayaKokubo, Thomas M.Bridges, Nathan R.Kett, Joel M.Harp, Hyekyung P.Cho, EmerySmith, PeterChase, Peter S.Hodder, Colleen M.Niswender, J. ScottDaniels, P. JeffreyConn, Michael R.Wood, and Craig W.Lindsley
      Journal of Medicinal Chemistry2013 56 (22), 9351-9355
      A functional high throughput screen and subsequent multidimensional, iterative parallel synthesis effort identified the first muscarinic acetylcholine receptor (mAChR) negative allosteric modulator (NAM) selective for the M5 subtype. ML375 is a highly ...
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    Development of M1 mAChR Allosteric and Bitopic Ligands: Prospective Therapeutics for the Treatment of Cognitive Deficits

    Briana J. Davie, Arthur Christopoulos, and Peter J. Scammells
    ACS Chemical Neuroscience2013 4 (7), 1026-1048

    • Development of M1 mAChR Allosteric and Bitopic Ligands: Prospective Therapeutics for the Treatment of Cognitive Deficits

      Briana J.Davie, ArthurChristopoulos, and Peter J.Scammells
      ACS Chemical Neuroscience2013 4 (7), 1026-1048
      Since the cholinergic hypothesis of memory dysfunction was first reported, extensive research efforts have focused on elucidating the mechanisms by which this intricate system contributes to the regulation of processes such as learning, memory, and higher ...
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    Discovery of Novel N-Substituted Oxindoles as Selective M1 and M4 Muscarinic Acetylcholine Receptors Partial Agonists

    Takaaki Sumiyoshi, Takeshi Enomoto, Kentaro Takai, Yoko Takahashi, Yasuko Konishi, Yoshiharu Uruno, Kengo Tojo, Atsushi Suwa, Harumi Matsuda, Tomokazu Nakako, Mutsuko Sakai, Atsushi Kitamura, Yasuaki Uematsu, and Akihiko Kiyoshi
    ACS Medicinal Chemistry Letters2013 4 (2), 244-248

    • Discovery of Novel N-Substituted Oxindoles as Selective M1 and M4 Muscarinic Acetylcholine Receptors Partial Agonists

      TakaakiSumiyoshi, TakeshiEnomoto, KentaroTakai, YokoTakahashi, YasukoKonishi, YoshiharuUruno, KengoTojo, AtsushiSuwa, HarumiMatsuda, TomokazuNakako, MutsukoSakai, AtsushiKitamura, YasuakiUematsu, and AkihikoKiyoshi
      ACS Medicinal Chemistry Letters2013 4 (2), 244-248
      Activation of the M1 and M4 muscarinic acetylcholine receptors is thought to play an important role in improving the symptoms of
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2014年8月21日木曜日

PF-0497 1729 = Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 2 Inhibitors



Abstract

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Compound 4 (PF-04971729) belongs to a new class

 
of potent and selective sodium-dependent glucose cotransporter 2 inhibitors
 
incorporating a unique dioxa-bicyclo[3.2.1]octane (bridged ketal) ring system.
 
In this paper we present the design, synthesis, preclinical evaluation, and human dose predictions related to 4.
 
This compound demonstrated robust urinary glucose excretion in rats and an excellent preclinical safety profile. It is currently in phase 2 clinical trials and is being evaluated for the treatment of type 2 diabetes.
 
 
 
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    Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Deuterated C-Aryl Glycoside as a Potent and Long-Acting Renal Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 2 Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes

    Ge Xu, Binhua Lv, Jacques Y. Roberge, Baihua Xu, Jiyan Du, Jiajia Dong, Yuanwei Chen, Kun Peng, Lili Zhang, Xinxing Tang, Yan Feng, Min Xu, Wei Fu, Wenbin Zhang, Liangcheng Zhu, Zhongping Deng, Zelin Sheng, Ajith Welihinda, and Xun Sun
    Journal of Medicinal Chemistry2014 57 (4), 1236-1251

    • Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Deuterated C-Aryl Glycoside as a Potent and Long-Acting Renal Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 2 Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes

      GeXu, BinhuaLv, Jacques Y.Roberge, BaihuaXu, JiyanDu, JiajiaDong, YuanweiChen, KunPeng, LiliZhang, XinxingTang, YanFeng, MinXu, WeiFu, WenbinZhang, LiangchengZhu, ZhongpingDeng, ZelinSheng, AjithWelihinda, and XunSun
      Journal of Medicinal Chemistry2014 57 (4), 1236-1251
      SGLT2 inhibitors deuterated at sites susceptible to oxidative metabolism were found to have a slightly longer tmax and half-life (t1/2), dose-dependent increase in urinary glucose excretion (UGE) in rats, and slightly superior effects on UGE in dogs while ...
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    Development of an Early-Phase Bulk Enabling Route to Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Ertugliflozin

    David Bernhardson, Thomas A. Brandt, Catherine A. Hulford, Richard S. Lehner, Brian R. Preston, Kristin Price, John F. Sagal, Michael J. St. Pierre, Peter H. Thompson, and Benjamin Thuma
    Organic Process Research & Development2014 18 (1), 57-65

    • Development of an Early-Phase Bulk Enabling Route to Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Ertugliflozin

      DavidBernhardson, Thomas A.Brandt, Catherine A.Hulford, Richard S.Lehner, Brian R.Preston, KristinPrice, John F.Sagal, Michael J.St. Pierre, Peter H.Thompson, and BenjaminThuma
      Organic Process Research & Development2014 18 (1), 57-65
      The development and optimization of a scalable synthesis of sodium-dependent glucose cotransporter 2 inhibitor, ertugliflozin, for the treatment of type-2 diabetes is described. Highlights of the chemistry are a concise, four-step synthesis of a ...
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    Commercial Route Research and Development for SGLT2 Inhibitor Candidate Ertugliflozin

    Paul Bowles, Steven J. Brenek, Stéphane Caron, Nga M. Do, Michele T. Drexler, Shengquan Duan, Pascal Dubé, Eric C. Hansen, Brian P. Jones, Kris N. Jones, Tomislav A. Ljubicic, Teresa W. Makowski, Jason Mustakis, Jade D. Nelson, Mark Olivier, Zhihui Peng, Hahdi H. Perfect, David W. Place, John A. Ragan, John J. Salisbury, Corey L. Stanchina, Brian C. Vanderplas, Mark E. Webster, and R. Matt Weekly
    Organic Process Research & Development2014 18 (1), 66-81

    • Commercial Route Research and Development for SGLT2 Inhibitor Candidate Ertugliflozin

      PaulBowles, Steven J.Brenek, StéphaneCaron, Nga M.Do, Michele T.Drexler, ShengquanDuan, PascalDubé, Eric C.Hansen, Brian P.Jones, Kris N.Jones, Tomislav A.Ljubicic, Teresa W.Makowski, JasonMustakis, Jade D.Nelson, MarkOlivier, ZhihuiPeng, Hahdi H.Perfect, David W.Place, John A.Ragan, John J.Salisbury, Corey L.Stanchina, Brian C.Vanderplas, Mark E.Webster, and R. MattWeekly
      Organic Process Research & Development2014 18 (1), 66-81
      A practical synthesis of SGLT2 inhibitor candidate ertugliflozin (1) has been developed for potential commercial application. The highly telescoped process involves only three intermediate isolations over a 12-step sequence. The dioxa-bicyclo[3.2.1]octane ...
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    Discovery of Tofogliflozin, a Novel C-Arylglucoside with an O-Spiroketal Ring System, as a Highly Selective Sodium Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes

    Yoshihito Ohtake, Tsutomu Sato, Takamitsu Kobayashi, Masahiro Nishimoto, Naoki Taka, Koji Takano, Keisuke Yamamoto, Masayuki Ohmori, Marina Yamaguchi, Kyoko Takami, Sang-Yong Yeu, Koo-Hyeon Ahn, Hiroharu Matsuoka, Kazumi Morikawa, Masayuki Suzuki, Hitoshi Hagita, Kazuharu Ozawa, Koji Yamaguchi, Motohiro Kato, and Sachiya Ikeda
    Journal of Medicinal Chemistry2012 55 (17), 7828-7840
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Benzisothiazole- and Indolizine-β-d-glucopyranoside Inhibitors of SGLT2



Abstract

Abstract Image
 
 
 
A series of benzisothiazole- and indolizine-β-d-glucopyranoside inhibitors of human SGLT2 are described. The synthesis of the C-linked heterocyclic glucosides took advantage of a palladium-catalyzed cross-coupling reaction between a glucal boronate and the corresponding bromo heterocycle. The compounds have been evaluated for their human SGLT2 inhibition potential using cell-based functional transporter assays, and their structure−activity relationships have been described. Benzisothiazole-C-glucoside 16d was found to be an inhibitor of SGLT2 with an IC50 of 10 nM.

Keywords:

Benzisothiazole- and indolizine-β-d-glucopyranoside inhibitors; SAR; SGLT2; benzisothiazole-C-glucoside
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SGLT2 Inhibitor Candidate Ertugliflozin


Abstract

Abstract Image
 
 
A practical synthesis of SGLT2 inhibitor candidate ertugliflozin (1) has been developed for potential commercial application.
 
The highly telescoped process involves only three intermediate isolations over a 12-step sequence.
 
The dioxa-bicyclo[3.2.1]octane motif is prepared from commercially available 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-d-glucose, with nucleophilic hydroxymethylation of a 5-ketogluconamide intermediate as a key step.
 
 
The aglycone moiety is introduced via aryl anion addition to a methylpiperazine amide.
 
 
High chemical purity of the API is assured through isolation of the crystalline penultimate intermediate, tetraacetate 39. A cocrystalline complex of the amorphous solid 1 with l-pyroglutamic acid has been prepared in order to improve the physical properties for manufacture and to ensure robust API quality.
 
 
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2014年8月17日日曜日

Indole-2-carboxamides

Indole-2-Carboxamides;

Abstract

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The cannabinoid CB1 receptor is involved in complex physiological functions. The discovery of CB1 allosteric modulators generates new opportunities for drug discovery targeting the pharmacologically important CB1 receptor.
 
 
5-Chloro-3-ethyl-N-(4-(piperidin-1-yl)phenethyl)-1H-indole-2-carboxamide (ORG27569; 1) represents a new class of indole-2-carboxamides that exhibit allostery of CB1.
 
 
To better understand the SAR, a group of indole-2-carboxamide analogues were synthesized and assessed for allostery of the CB1 receptor.
 
We found that within the structure of indole-2-carboxamides, the presence of the indole ring is preferred for maintaining the modulator’s high binding affinity for the allosteric site but not for generating allostery on the orthosteric site.
 
However, the C3 substituents of the indole-2-carboxamides significantly impact the allostery of the ligand.
 
 
A robust CB1 allosteric modulator 5-chloro-N-(4-(dimethylamino)phenethyl)-3-pentyl-1H-indole-2-carboxamide (11j) was identified.
 
It showed an equilibrium dissociation constant (KB) of 167.3 nM with a markedly high binding cooperativity factor (α = 16.55) and potent antagonism of agonist-induced GTPγS binding.
 
 
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◆認知症治療を助ける　ジェネリック医薬品 （２）

◇　高崎健康福祉大学・ 薬　　鳥澤　保廣

 

 

２．　脳血管障害と認知症




シロスタゾールによる認知機能改善効果は、
脳血管障害が認知症発症のトリガーであることを
間接的に示すものである。

実際に男性認知症の場合、初期に起こった虚血性疾患
の発症を経て、認知症へと移行することが多く認められている。

このような事実は、これまでアルツハイマー病と診断された
大多数の認知症が、実は血管性認知症との混合型
（混じり合った症候群）であるというより厳密で、
適正な病態解析がなされる方向に導くものである。
（次図参照）


初期認知症の治療において、
積極的な血管機能の改善による治療
が重要であることを示唆する傍証（エビデンス）
が集まっている現状にある。


一方、シロスタゾールと並んで長期の市販後調査（Ｐｈ４）
の臨床所見などにおいて、認知症改善効果がみられた
ジェネリック薬がスタチン類である。


スタチンはコレステロール値を下げる
生活習慣病薬の代表選手であり、
現代の大型商品（ブロックバスター）として
市場を占有している。

薬効メカニズムはコレステロール生合成
にかかわる酵素（ＨＭＧＣｏＡ還元酵素）の阻害剤であり、
安全性の高い日常薬として処方されてきた。


スタチンには　多くの類似薬があるが、
そのなかでも酵素阻害作用の強力なストロングスタチン
として現在優勢なものが、        <ピタバスタチン>
（リバロ；興和・日産化学製）と  <クレストール>
（塩野義・アストラゼネカ製）  である。


これらは日本で開発された 一番新しいスタチンである。
ピタバスタチンに関しては 認知機能改善のメカニズムが
福井大学のグループによって報告されている。


実はスタチンの作用としては、
コレステロール合成阻害作用だけでなく、生体情報系
<キナーゼシグナル伝達系(Ｒｈｏ/ＲＯＣＫ系)> への関与
も認められており、細胞内の代謝回転を改善することから、
認知機能へのポジテイブな効果が期待されている。

治療から見たスタチンのプレイオトロピック効果である。

スタチン類は血管壁における肥厚や動脈硬化を抑制するので、
血管障害性認知症に有効であるというロジックが成り立つのである。
今後、より明確な臨床解析により、スタチン類が認知症治療薬
としての効能追加を認められる可能性は十分にある。



他方、高血圧薬として知られるサルタン系薬剤には、
明確な認知機能改善効果のエビデンスは得られていない。
ノバルテイス社のバルサルタン（デイオバン）には特に目立った
脳梗塞防止効果はなく、それは他の類似薬
（カンデサルタン；オルメサルタン）などでも同様なこと
である。このサルタン系薬剤の販売促進を目的とした、作為的
（恣意的）な学術論文捏造が行われたのは新聞紙上をにぎわした
周知の悪事であり、わずかに1年前のことであった。

製薬企業では利益さえ上がれば《やったもの勝ち》
というもうけ主義の因習がはびこっており、


武田薬品や協和キリンにおいても例外ではなかった。
厳しい制裁的な処分が望まれる。
この点は米国のほうが、はるかに厳格な裁判と処分がなされている。


以上のような血液血管系へのポジテイブな作用から
期待がもたれているジェネリック薬は、
シロスタゾールと　スタチン類の多く　である。


蛇足ながら、我々の予備的実験においては、
スタチン類にはメチレンブルー(ＭＢ)のような直接的で強力な、
タウタンパク凝集阻害作用は認められていない一方で、
ＥＭＴ阻害（坑炎症作用）などがメカニズムを含めて解明されている。


またＥＤ治療薬として一世を風靡したシルデイナフィル
（バイ　アグラ）はＰＤＥ５阻害作用による血管拡張薬であるが、
認知症に対する明確な効果については傍証が少ない。




認知症治療を助ける　ジェネリック医薬品（３）

高崎健康福祉大学・薬　　鳥澤　保廣


3.　認知症とインスリン仮説

http://tanoshikuyakugaku.blogspot.jp/2014/12/blog-post_23.html


認知症は 脳の糖尿病 と呼ばれています。
実際ＮＨＫ特集でも放映されたように、鼻腔から
インシュリンを投与するという過激な、過渡的治験によって
認知症の改善を目指す試みが行われているようです。
しかし、消化ホルモンを本来通過すべき臓器以外から
無理やり投入するのは、いささかお門違いではないか
とも考えられます。
たとえて言えば、9回裏同点に追いつかれてから
リリーフピッチャーを投入するような急場しのぎの感があります。

しかし、認知症の治療コンセプトとして、インスリン仮説は
しっかりしたものになっています。（Ｗｉｋｉｐｅｄｉａなどを見てください）


インシュリンは糖代謝の鍵となるホルモン（ペプチド）であり、
その構造的特徴として、ジスルフィド（Ｓ－Ｓ）結合を有しています。
化学的には、アルツハイマー症にかかわる、アミロイドや
タウタンパクにおいても、このジスルフィド結合がその
機能上重要な働きをしているのです。

つまり酸化還元反応に関与するホルモンや、各種の
タンパク（ペプチド）が認知症の発症と関係すると考えることは、
正しいロジックなのです。


以下にはその生体内でおこる酸化還元反応について少し解説します。
生体は酸素を使った代謝反応でエネルギーを取り出しています。
地球には後から充満した大気である、＜酸素＞を使って
生命のサイクルを駆動することで、長寿命の生物が存在する
ようになりました。

従って、酸素の力によって生命は成り立ち、
同時に酸素によって好ましくないダメージも受けています。
体の中で発生する便利で危険な道具　『活性酸素 (ROS) 』　が
そのすべてを説明する　(原因）化学物質であることは、
よく知られたことです。


酸素（O2)　が還元されて生成するこの活性酸素（ROS)は　
両刃の刃であり、さまざまな病態と密接に関連しています。

ここでは糖尿病とその合併症についてホーカスを絞ってお話します。
周知のように糖尿病がやっかいな病気なのは、
誰でもかかる生活習慣病であり、その恐ろしさは、
無症状で進行し、さまざまな合併症を引き起こすという
やっかいな慢性病であるという点です。


糖尿病の合併症の代表的なものとしてはこれまで、
糖尿病性腎障害、糖尿病性血管障害、そして
糖尿病性網膜障害が重要なものとして注目されていました。
いずれも長期治療や、身体機能の不自由を強いられる苦痛を伴う
慢性疾患です。


今、糖尿病性脳疾患として、アルツハイマー病が
その仲間に入ってきたところです。

これらの慢性疾患はすべて『活性酸素の二次被害』
と考えてよろしいかと思います。
もし、糖尿病治療において、やっかいな合併症のいくつかに
同時に対応できる手立てを講ずることは大変重要な治療の
コンセプトになります。

ここではそのような視点から、我々が着目した古い
ジェネリク薬  エパルレスタット（キネダック）
について紹介します。

http://tanoshikuyakugaku.blogspot.jp/2014/12/blog-post_23.html　　　



（続）
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2014年8月15日金曜日

Polo-Like Kinase 4 Inhibitors with Pyrazole and Indazole Scaffolds

Abstract

Abstract Image
 
 
 
Previous publications from our laboratory have introduced novel inhibitors of Polo-like kinase 4 (PLK4), a mitotic kinase identified as a potential target for cancer therapy. The search for potent and selective PLK4 inhibitors yielded (E)-3-((1H-indazol-6-yl)methylene)indolin-2-ones, which were superseded by the bioisosteric 2-(1H-indazol-6-yl)spiro[cyclopropane-1,3′-indolin]-2′-ones, e.g., 3. The later scaffold confers improved drug-like properties and incorporates two stereogenic centers. This work reports the discovery of a novel one-pot double SN2 displacement reaction for the stereoselective installation of the desired asymmetric centers and confirms the stereochemistry of the most potent stereoisomer, e.g., 44. Subsequent work keys on the optimization of the oral exposure of nanomolar PLK4 inhibitors with potent cancer cell growth inhibitory activity. A short list of compounds with superior potency and pharmacokinetic properties in rodents and dogs was studied in mouse models of tumor growth. We conclude with the identification of compound 48 (designated CFI-400945) as a novel clinical candidate for cancer therapy.
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2014年8月14日木曜日

ＡＤケモセラピーへの三つの途

＜アルツハイマー分子標的治療薬 へのアプローチ＞

◎　血管環境改善型治療。

１．　ＰＤＥ　阻害薬（貼付ハップ薬）

２．　高脂血症薬（常時服用薬；日常薬）

３．　ビタミン系薬剤（補助薬；サプリメント剤）

 

◎　インシュリン関連治療

インスリンコントロール法：

インスリンは
様々な生活習慣病のトリガーとなりうるホルモン（ペプチド）
である。
インスリンの分泌を増やす糖質中心の食習慣、
運動不足、内臓脂肪過多がアルツハイマー型認知症の原因となるアミロイドベータの分解を妨げているとしている。

アミロイドベータも分解する能力のあるインスリン分解酵素が糖質中心の食生活習慣によって血中のインスリンに集中的に作用するため、脳でのインスリン分解酵素の濃度が低下し、アミロイドベータの分解に手が回らずに蓄積されてしまうとしている。

2型糖尿病にならない食生活習慣が肝要だとも説明されている[14]。

過剰な砂糖摂取があると、脂肪肝が生じ、肝臓と骨格筋にインスリン抵抗性が生じる。膵臓はインスリン分泌を増やすが、追いつかなくなり、2型糖尿病となる。

高インスリン血症は、各種の臓器障害を来たす。インスリンは、血液脳関門BBBを越えて脳内に入って、神経細胞を障害し、記憶障害を悪化させる。[15][16][17]




◎　アミロイド治療


タウタンパクコントロール法：

独立行政法人放射線医学総合研究所は
2013年9月19日、脳内に蓄積したタウタンパク質に対して選択的に結合する薬剤であるPBB3(Pyridinyl-Butadienyl-Benzothiazole)と、脳内に蓄積したアミロイドベータ(Aβ)に選択的に結合するピッツバーグ化合物B(PIB:Pittsburgh Compound-B)と、陽電子断層撮影法（PET:Positron Emission Tomography）を使用した　ＡＤ診断と治療の方向を明示した。

即ち、タウタンパク質やアミロイドベータ(Aβ)が
脳内に蓄積して神経細胞を壊死させて、認知症による認知機能・脳機能の低下させることを追跡した。
即ち、
初期から終末期までの脳の部位別にタウタンパク質やアミロイドベータ(Aβ)の蓄積や進行状態を、画像で可視化して診断する方法を実用化したと発表した[18]。
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ブリオスタチン


ブリオスタチン1は、
発がんプロモーターである12-O-テトラデカノイルホルボール 13-アセタート (TPA) と同様に
プロテインキナーゼCの強力な活性化剤であるが、

TPA　のアンタゴニストとしての作用（抗発がんプロモーション作用等）を示す[3][14]。


http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%96%E3%83%AA%E3%82%AA%E3%82%B9%E3%82%BF%E3%83%81%E3%83%B3


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2014年8月11日月曜日

Lanthanum(III) Triflate Catalyzed Direct Amidation of Esters

Catlytic Ester Aminolysis: 2014.

Abstract

Abstract Image
 
 
Lanthanum trifluoromethanesulfonate is an effective single-component catalyst for synthesizing a variety of amides directly from esters and amines under mild conditions. Highly selective amidation of esters and amines, as well as catalyst-controlled amidation of esters, demonstrated the effectiveness of the catalyst system.
 
 
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