2015年12月28日月曜日

Pitavastatin Prevents Migration

<Original Article>

HMG-CoA Reductase Inhibitor, Pitavastatin, Prevents Migration of
Cultured Smooth Muscle Cells by Suppressing Myosin Light Chain Phosphorylation


The present study showed that statin inhibits MLC phosphorylation more effectively than ROCK inhibitor Y compound or MLCK inhibitor ML-9 and that it is as potent as a combination of these inhibitors. In addition, rescue with GGPP, a modulator that is specifically involved in the Rho or Rac pathway, only partially inhibited the effects of statins. These data suggest that statins inhibit MLC phosphorylation not only via ROCK inhibition but also via a ROCK-independent pathway. We suggest that MLCK may be involved in a ROCK-independent MLC phospholylation by statin. However, neither MLCK nor MLC phosphatase have yet been assayed due to technical difficulties.

CONCLUSION
We found that pitavastatin inhibits VSMC migration and adhesion, as well as MLC phosphorylation. It is concluded that the inhibitory mechanisms involve not only the Rho pathway but also the Rho- or Ras- independent pathway such as MLCK inhibition.
投稿者 時刻: 0 件のコメント:
ラベル: ,

2015年10月9日金曜日

Chaetomellic Acid A and Congeners

 

Chaetomellic Acid A and 1,7(Z)- Nonadecadiene-2,3-dicarboxylic Acid


Abstract

Abstract Image
 
 

Synthesis of recently isolated bioactive natural products chaetomellic acid A anhydride (1) and a novel 1,7(Z)-nonadecadiene-2,3-dicarboxylic acid (2) have been described. Chemoselective carbon−carbon SN2‘ coupling reactions of appropriate Grignard reagents with dimethyl bromomethylfumarate (7) in diethyl ether in the presence of HMPA at room temperature furnished the corresponding diesters 8 and 15 in 60−62% yields. The formed diesters 8 and 15 on hydrolysis gave respectively the corresponding desired diacids 9 and 2 in quantitative yields. Acetic anhydride induced ring closure of diacids 9 and 2 respectively gave the chaetomellic acid A anhydride (1) and isochaetomellic acid B anhydride (16) with 38−39% overall yields in five steps.


View: PDF | PDF w/ Links | Full Text HTML

View all 17 citing articles
Citation data is made available by participants in CrossRef's Cited-by Linking service. For a more comprehensive list of citations to this article, users are encouraged to perform a search in SciFinder.


 

投稿者 時刻: 0 件のコメント:
ラベル: , ,

2015年10月3日土曜日

転写因子による癌代謝調節


NF-κB阻害による癌治療

癌細胞でNF-κBという転写因子（遺伝子の発現を調節する細胞内のタンパク質）の活性が高まると、癌細胞は死ににくくなり、増殖や転移が起こりやすくなります。


しかし、NF-κBは免疫細胞においても重要な役割を果たしていますので、NF-κBを阻害することは免疫力を弱める可能性もあります。
したがって、癌治療においてNF-κBの阻害は一長一短があるのですが、進行した癌の勢いを止めるためや、抗癌剤の効き目を高める目的には有効な治療と考えられます。



【理論的根拠】

１。腫瘍血管の新生は、炎症細胞から放出されるIL-8というサイトカイン（炎症反応や免疫反応を調節する蛋白質）やプロスタグランジンE2などの伝達物質により促進される。プロスタグランジンは癌細胞の増殖を促進する作用もある。

２。プロスタグランジンE2は炎症細胞や癌細胞から作られるシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)により合成され、IL-8やCOX-2の遺伝子発現は転写因子のNF-κBの活性化により起こる。

３。フリーラジカルによる酸化ストレスや、炎症反応の中心的なメディエーターである腫瘍壊死因子α（tumor necrosis factor-alpha, TNFα）は、転写因子のNF-κBを活性化する。

４。癌細胞内でNF-κBが活性化すると、癌細胞は死ににくくなり、抗癌剤に抵抗性になる。
従って、「フリーラジカルを消去して酸化ストレスを軽減」して、「NF-κBの活性を抑制」したり、「TNF-αやCOX-2の働きを抑える」と、癌組織に行く血管の新生が抑制され、癌細胞の増殖活性が低下し、体に負担をかけずに癌との共存あるいは癌の縮小が期待できます。





【効果のある薬剤・サプリメント】
１。NF-κB活性化の予防：抗酸化剤（酸化ストレス軽減）、サリドマイド（TNF-α産生阻害）
抗酸化性のビタミンであるビタミンC, E, ベータカロテン、COQ10、抗酸化酵素の働きを高めるセレニウム、植物成分のフラボノイド類などを摂取すると、フリーラジカルを消去して細胞の酸化ストレスを軽減する結果、NF-κBの活性化を抑制する効果が期待できます。
サリドマイドには腫瘍壊死因子α（TNF-α）の産生を抑制する作用が知られています。腫瘍組織内のTNF-αの産生を抑えれば癌をおとなしくさせることができます。
（サリドマイドの詳細はこちらへ）

２。NF-κB活性化の阻害：セスキテルペンラクトン、レスベラトロール
植物に含まれるセスキテルペン（Sesquiterpene）類は、抗炎症作用や抗がん活性などの作用によって注目されています。
最近、パルテノライド(Parthenolide)というセスキテルペンが、NF-Bﾈの作用を強力に阻害することが明らかになりました。このパルテノライドという物質は、欧米で関節炎や偏頭痛の治療に使われているフィーバーフュー（Tanacetum parthenium,ナツシロギク）というハーブの主成分です。フィーバーフュー（feverfew）は解熱や鎮痛効果を持った民間薬として、インターネットなどでアメリカのドラッグストアーから日本でも手に入ります。

パルテノライドとよく似たセスキテルペンにコスツノライド（costunolide）があります。コスツノライドは木香という生薬に含まれており、発がん予防効果などが幾つも報告されている物質です。パルテノライドやコスツノライドなどのエスキテルペン類には、がん細胞のNF-kBの活性を阻害することによって、抗がん剤の効き目を高める可能性が報告されています。
（セスキテルペンの詳細はこちらへ）
また、ぶどうの皮などに含まれるレスベラトロール（Resveratrol）という物質は、癌の予防効果が報告されていますが、NF-κB阻害作用も報告されています。レスベラトロールのサプリメントも販売されています。

ウコンに含まれるクルクミンは抗酸化作用や抗炎症作用によるがん予防効果が報告されていますが、クルクミンがNF-κB活性を阻害するという報告もあります。
（クルクミンの抗がん作用はこちらへ）



３。NF-κB活性化の結果起こるCOX-2の阻害：COX-2阻害剤、ω3多価不飽和脂肪酸
シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2)は炎症性細胞内に存在してプロスタグランジンを合成する酵素として知られていますが、多くの癌細胞にも存在して、増殖や転移や血管新生を促進する作用が知られています。この酵素を阻害することにより、癌の増殖や転移を防ぐ効果が期待できます。（COX-2阻害剤の詳細はこちらへ）




DHA（ドコサヘキサエン酸）などのω-3多価不飽和脂肪酸はCOX-2から産生されるプロスタグランジンE2の合成を阻害するので、癌細胞の増殖抑制や血管新生阻害作用が期待できます。DHAは健康食品として販売されています。 

（DHAの詳細はこちらへ）


４。その他：漢方薬

漢方薬を構成する生薬の成分のなかにNF-κBやCOX-2を阻害するものが知られています。

前述のセスキテルペン類の他にも、黄連や黄柏という生薬に含まれるベルベリンアルカロイドにはCOX-2の遺伝子転写を抑える作用が報告されています。

生薬にはフラボノイドをはじめ、多くの抗酸化物質が含まれており、細胞の酸化ストレスを軽減する効果もNF-κBやCOX-2の活性を抑制することにつながります。

NF-κB阻害剤は免疫力を抑える可能性がありますが、そのような不都合も漢方薬の免疫力増強作用を併用すればある程度は防げます。

以上をまとめると、癌細胞のNF-κB活性を阻害するには、
野菜や果物を多く食べて抗酸化力を高め、

肉は減らして新鮮な魚を食べてω3不飽和脂肪酸を補給しながら、場合によっては抗酸化性のサプリメント（ベータカロテン、ビタミンC、E、セレニウム、COQ10）やDHA（ドコサヘキサエン酸）を摂取することが基本となります。

これをベースにしながら、COX-2阻害剤（セレブレックス）やサリドマイドと漢方薬を併用し、さらにFeverfewを用いれば、NF-κBによる癌の増悪をかなり防ぐことができます。

投稿者 時刻: 0 件のコメント:
ラベル: , , ,

2015年9月24日木曜日

Keap1 Dependent Regulation of Nrf2

The Nrf2 protein is rapidly turned over; it has a short half-life under basal conditions (7–15 min) which is increased to 30–100 min in the presence of inducers [44] and [45]. The Nrf2 protein stability is primarily regulated by Keap1 [46] (Fig. 4). The ETGE and DLG motifs within Nrf2 interact with Keap1. Keap1 is a substrate adaptor protein for a Cullin 3 (Cul3)-dependent E3 ubiquitin ligase complex; hence binding of Keap1 with Nrf2 mediates ubiquitination and subsequent proteasomal degradation of Nrf2 [41], [46], [47], [48], [49] and [50].

 

Keap1 dependent regulation of Nrf2. Under basal conditions, Nrf2 is sequestered ...
Fig. 4. 
Keap1 dependent regulation of Nrf2. Under basal conditions, Nrf2 is sequestered in the cytosol by a Keap1 homodimer, which facilitates the ubiquitination and proteasomal degradation of Nrf2. Inducers react with specific cysteine residues in Keap1, leading to the release of Nrf2 and allowing its nuclear translocation. In the nucleus, Nrf2 heterodimerizes with small Maf proteins and binds to the antioxidant response element (ARE), activating the expression of a battery of cytoprotective genes.

Figure options

Sulfhydryl groups within Keap1 act as sensors for electrophiles and oxidants [51]. In the presence of reactive oxygen species, critical cysteine residues in Keap1 become oxidized leading to a conformational change of Keap1, which prevents its binding to Nrf2. As a consequence, Nrf2 ubiquitination and degradation is stopped, and its nuclear translocation promoted.


Among the 27 cysteine residues within Keap1, Cys151 seems to be the most critical sensor residue which mediates the formation of an intermolecular disulfide – Cys151–Cys151 – between two Keap1 molecules. Thus, in response to a diverse array of stimuli, redox-sensitive residues, especially Cys151 within Keap1, can be covalently modified, allowing Nrf2 to evade Keap1-mediated ubiquitination [52] and [53]. As a result, Nrf2 accumulates in the nucleus and heterodimerizes with a small Maf protein. The Nrf2-small Maf heterodimer binds to regulatory gene regions known as ARE sites with a consensus sequence 5′-TGACnnnGC-3′, also called electrophile response elements (EpRE) [54]. Substances able to induce a response at the ARE are derived from a variety of sources, including phytochemicals and derivatives such as genistein, quercetin, curcumin and sulforaphane; therapeutics such as oltipraz, auranofin and acetaminophen; environmental agents like paraquat and metals and endogenous inducers such as nitric oxide, nitro-fatty acids, hydrogen peroxide and 4-hydroxynonenal [55]. Nrf2 target genes mainly

 

Berberine;

 

BBR also activated nuclear erythroid 2-related factor 2 (Nrf2),

the key antioxidative transcription factor, which is accompanied with up-regulation of hemeoxygenase-1 (HO-1).

Furthermore, BBR markedly enhanced nerve growth factor (NGF) expression and promoted neurite outgrowth in high glucose-treated cells.

 

To further determine the role of the Nrf2 in BBR neuroprotection, RNA interference directed against Nrf2 was used. Results indicated Nrf2 siRNA abolished BBR-induced HO-1, NGF, neurite outgrowth and ROS decrease.

 

In conclusion, BBR attenuated high glucose-induced neurotoxicity, and we are the first to reveal this novel mechanism of BBR as an Nrf2 activator against glucose neurotoxicity, providing another potential therapeutic use of BBR on the treatment of diabetic complications.

 
 
 
投稿者 時刻: 0 件のコメント:
ラベル: ,

2015年9月23日水曜日

Epalrestat As Nfr2 Activator 2015



image

 

Highlights

 

•

Epalrestat increases GSH levels in endothelial cells through transcription regulation.

•

Epalrestat increases Trx and HO-1 levels.

•

Nrf2 activation by epalrestat is involved in increases in GSH, Trx, and HO-1 levels.

•

Epalrestat enhances endothelial cell resistance to oxidative stress.


Abstract

Epalrestat (EPS) is the only aldose reductase inhibitor that is currently available for the treatment of diabetic neuropathy.

 

Recently, we found that EPS at near-plasma concentration increases the intracellular levels of glutathione (GSH) in rat Schwann cells. GSH plays a crucial role in protecting endothelial cells from oxidative stress, thereby preventing vascular diseases.

 

 

Here we show that EPS increases GSH levels in not only Schwann cells but also endothelial cells. Treatment of bovine aortic endothelial cells (BAECs), an in vitro model of the vascular endothelium, with EPS caused a dramatic increase in intracellular GSH levels.

 

 

This was concomitant with the up-regulation of glutamate cysteine ligase, an enzyme catalyzing the first and rate-limiting step in de novo GSH synthesis. Moreover, EPS stimulated the expression of thioredoxin and heme oxygenase-1, which have important redox regulatory functions in endothelial cells. Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) is a key transcription factor that regulates the expression of antioxidant genes. EPS increased nuclear Nrf2 levels in BAECs. Nrf2 knockdown by siRNA suppressed the EPS-induced glutamate cysteine ligase, thioredoxin-1, and heme oxygenase-1 expression.

 

 

Interestingly, LY294002, an inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase, abolished the EPS-stimulated GSH synthesis, suggesting that the kinase is associated with Nrf2 activation induced by EPS.

 

 

Furthermore, EPS reduced the cytotoxicity induced by H2O2 and tert-butylhydroperoxide, indicating that EPS plays a role in protecting cells from oxidative stress.

 

 

Taken together, the results provide evidence that EPS exerts new beneficial effects on endothelial cells by increasing GSH, thioredoxin, and heme oxygenase-1 levels through the activation of Nrf2.

 

 

We suggest that EPS has the potential to prevent several vascular diseases caused by oxidative stress.




投稿者 時刻: 0 件のコメント:
ラベル: ,

Nrf2 Activator As Meuroprotective Agent


Synthesis of Piperlongumine Analogues and Discovery of Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2) Activators as Potential Neuroprotective Agents

 
J. Med. Chem., 2015, 58 (13), pp 5242–5255
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00410
 

Abstract

Abstract Image
 
 
 

The cellular antioxidant system plays key roles in blocking or retarding the pathogenesis of adult neurodegenerative disorders as elevated oxidative stress has been implicated in the pathophysiology of such diseases. Molecules with the ability in enhancing the antioxidant defense thus are promising candidates as neuroprotective agents. We reported herein the synthesis of piperlongumine analogues and evaluation of their cytoprotection against hydrogen peroxide- and 6-hydroxydopamine-induced neuronal cell oxidative damage in the neuron-like PC12 cells. The structure–activity relationship was delineated after the cytotoxicity and protection screening. Two compounds (4 and 5) displayed low cytotoxicity and confer potent protection of PC12 cells from the oxidative injury via upregulation of a panel of cellular antioxidant molecules. Genetically silencing the transcription factor Nrf2, a master regulator of the cellular stress responses, suppresses the cytoprotection, indicating the critical involvement of Nrf2 for the cellular action of compounds 4 and 5 in PC12 cells.

Details of the synthetic intermediates, in vitro free radical scavenging assay, HPLC chromatograms, and NMR spectra of the final compounds. The Supporting Information is available free of charge on the ACS Publications website at DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00410.

View: ACS ActiveView PDF | PDF | PDF w/ Links | Full Text HTML

View all 1 citing articles
Citation data is made available by participants in CrossRef's Cited-by Linking service. For a more comprehensive list of citations to this article, users are encouraged to perform a search in SciFinder.
 
                       


 
投稿者 時刻: 0 件のコメント:
ラベル: , , ,

2015年8月26日水曜日

Therapeutic Potential of O-Sulfamate Pharmacophore 2015

Abstract Image

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

O-Sulfamate Drug Discovery @ Oxford 

 Prodrug or Proffecional Drug?

Following the work from this Laboratory @ Oxford, it was reported that estrone-3-O-sulfamate irreversibly inhibits a new potential hormone-dependent cancer target steroid sulfatase (STS).

 

Subsequent drug discovery projects were initiated to develop the core aryl O-sulfamate pharmacophore that, over some 20 years, have led to steroidal and nonsteroidal drugs in numerous preclinical and clinical trials, with promising results in oncology and women’s health, including endometriosis.

 

Drugs have been designed to inhibit STS, e.g., Irosustat, as innovative dual-targeting aromatase-steroid sulfatase inhibitors (DASIs) and as multitargeting agents for hormone-independent tumors, such as the steroidal STX140 and nonsteroidal counterparts, acting inter alia through microtubule disruption. The aryl sulfamate pharmacophore is highly versatile, operating via three distinct mechanisms of action, and imbues attractive pharmaceutical properties.

 

This Perspective gives a personal view of the work leading both to the therapeutic concepts and these drugs, their current status, and how they might develop in the future.


Abstract Image 

View: ACS ActiveView PDF | PDF | PDF w/ Links | Full Text HTML



http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.5b00386
投稿者 時刻: 3 件のコメント:
ラベル: ,

2015年7月29日水曜日

Molecular Pharmacology of GPR 120 Selective Agonists

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014299915300911

GPR 120 agonist is another candidate for Diabetics.

Abstract

Free Fatty Acid 4 receptor (FFA4 receptor or GPR120), a rhodopsin-like G protein coupled receptor (GPCR) subfamily member, is a receptor that senses specific fatty acids such as ω-3 fatty acid in fish oil or the endogenous signaling lipid, PHASA. FFA4 receptor is enriched in lung, colon and adipose tissue but is also detected in many other tissues and cells.

 

The activation of FFA4 receptor has multiple effects, including but not limited to inhibition of inflammation, improving insulin sensitivity and adipogenesis, and regulating hormone secretion from the gastro-intestinal system and pancreatic islets.

The important role of FFA4 receptor in maintaining metabolic homeostasis strongly indicates the great potential of selective FFA4 receptor agonizts to treat diabetes and inflammation.

 

In this review, we summarize recent research progress in the physiological and biochemical studies of FFA4 receptor and highlight its underlying signaling mechanisms and ligand identification to assist future research to exploit FFA4 receptor as a drug target.



Keywords

  • GPR120;
  • Glucose metabolism;
  • Lipid;
  • Arrestin;
  • Biased signaling



http://molpharm.aspetjournals.org/content/84/5/710.full.pdf+html?sid=824be494-56be-4c5d-8660-5c68f12844b7



http://www.jbc.org/content/289/29/20345.full.pdf+html?sid=98b94460-9bca-47ff-9ff2-4cd5cc880639



http://basicmed.med.ncku.edu.tw/public/project/1439-1412238024-1.pdf
投稿者 時刻: 0 件のコメント:
ラベル: , , ,

2015年6月27日土曜日

エピゲノミック・ドラッグ・リポジショニング　2015



エピゲノミックな視点からのドラッグリポジショニング



高崎健康福祉大・特任教授　　鳥澤保廣
 

ジェネリック薬（既存薬）はさまざまな多面効果（プレイオトロピック効果）を有する。これがドラッグ・リポジショニング（DR）のエンジンになるので、これまで＜複素環ジェネリック薬＞に注目し、さまざまな解析を行った。［タウ凝集阻害；EMT/MET阻害活性；癌代謝調節効果；分子軌道MO計算等］この過程において、優れた多面効果を示したものが＜複素環スタチン＞であることもすでに報告した。（薬学会年会＠神戸）

 

既存薬のごく一部の古典薬が（確率：＜１％程度で）、なぜ選ばれたかを考察すると、遺伝子（DNA）周辺への干渉作用（エピゲノミック効果）が無視できない。即ち、穏和な遺伝情報の調節（作用）である。　そこで、複素環ジェネリック薬とヒストンタンパクとのエピゲノミックな相互作用（特にヒストンデアセチラーゼ阻害作用）に注目し、新たに優れた（エピ）ジェネリック薬を見出す検討を行っている。その概要を以下に記す。

 

１．  脳のビタミンを探す

古典的中枢薬の中にはエピゲノミックなヒント（示唆）になるものが多数ある。そのような視点から＜脳のビタミン＞になる化合物を探索した。バルプロ酸がHDAC（ヒストン脱アセチル化酵素）阻害剤であることが見出され、各種の癌治療への応用が検討されている。我々は炭素数10程度の単純なカルボン酸を調査し、医薬候補：アルンド酸（TCI）とそのヒドロキサム酸誘導体に興味を持った。特にヒドロキサム酸にはカルボン酸より強いＨＤＡＣ阻害活性がある。しかし、このヒドロキサム酸類は安定性に問題があることがわかり、各種ヒドロキサム酸保護化合物（TCI）による評価をしている。（保護体はプロドラッグとして位置づけられる）　その一方、αリポ酸やスリンダック（嫌酒薬）、オーラノフィン（リウマチ薬）等の含硫黄系化合物も金属酵素（メタロエンザイム）への配位能を有し、小分子エピドラッグのシーズとなることもわかった。

 

２．  脳の糖尿病をなおすジェネリック薬を探す

認知症の新薬開発は難航している。最近になり、インスリンやシロスタゾール等の既存薬転用が新たな光明になっている。認知症は「脳の糖尿病」であるという作業仮説に基づき、抗糖尿病薬のタウタンパク凝集抑制能について、非細胞系（ビトロ）での評価を行った（@同志社大学:脳科学研究所）。

その結果、古い抗糖尿病薬のエパルレスタット（キネダック）と、ある種のロダニン色素（ＴＣＩ）に有意なタウタンパク凝集阻害効果が認められた。そこで、これら化合物の誘導体化を進めた。

新規誘導体化では、アッセイ系への水溶性を高めるために、ＢＧＬ誘導体（ＴＣＩ）の合成を行ない、活性比較を行った。さらに動物実験としては、遺伝子改変（Ｔｇ）マウスではなく、エピゲノミック効果を検証できる過剰タウリン酸化マウスによる経口投与を計画中であるが、難題である。（埼玉医大との共同研究）

 

３．  癌転移を抑えるスタチンを探す

古典的なスタチンのロバスタチン（製剤）が卵巣癌に著効を示すことが慶応大学他によって明らかにされた（本年6月）。スタチンはメバロン酸合成に干渉する薬であるが、もはやそれだけではない、遺伝子（ＤＮＡ）周辺レベルでの作用が潜んでいることが強く示唆されている。

 

我々の検討でも、ある種のストロングスタチンにはＨＤＡＣ調節作用が認められた。そこで、これまで市場にあるすべてのスタチン類（ＴＣＩ）について、ＨＤＡＣ/ＨＡＴ活性を評価した。そのうち活性があったのは、古典的スタチン（ロバスタチン）と新しいスタチン（3種）であった。現在これらＣａ塩製剤をより水溶性の高いポリオール複合体（アガロースゲル分散化）やＢＧＬアミドへと変換する検討を行っている。

 

４．  糖尿病を治す不飽和脂肪酸を探す

スタチンやカルボン酸ミミックには抗糖尿病作用（ＤＰＰ４阻害）が報告されている。一方、長鎖不飽和脂肪酸は毒にも薬にもなる可能性を秘めているので、この点に注目した不飽和脂肪酸の機能解明と有効な誘導体合成について検討した。

特に、長鎖不飽和脂肪酸のヒドロキサム酸（エイコサノイドのヒドロキサム酸）については、これまでにない活性が見出されている。従って、ＨＤＡＣ活性に加え、ＧＰＲ受容体（脂肪酸受容体）への効果、さらにはアルデヒド分解酵素活性を指標にした共同研究を行っている。特に、ＧＰＲ受容体は新しい糖尿病薬の可能性を開く創薬標的として認知されている。

 

５．  新規ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤の模倣合成

上記のようなジェネリック薬リポジショニングの過程で得られた構造活性の知見は、新規医薬品候補化合物の手掛かりとなる情報である。特に特許切れ間近な医薬品候補化合物を最低限の化学変換で、ゾロ新に変換する試みはロウリスク、ロウコスト創薬の道であり、大学での少人数創薬を可能にする創薬活動になる。

 

ＨＤＡＣ阻害剤の創薬は、Ｖｏｌｉｎｏｓｔａｔの成功例にもみられるように、きわめて単純な構造を持つ化合物による遺伝子周辺型癌治療を可能にしている。このＨＤＡＣ阻害剤は既存の抗癌剤との併用により、相乗効果を発揮することがわかってきた。そこでHDAC阻害剤の探索についても触手を伸ばし、＜Givinostat （Phase II完）＞及び＜Pitavastatin (リバロ)＞　からの新規なゾロ化合物創製を行っている最中である。

 

　　　　　　　　　

　 Givinostat                               　　　 Pitavastatin

 

以上のように本研究では、既存薬を転用して新たな使い道を見出す温故知新型の「ドラッグ・リポジショニング」を推進する。このようなロウコスト創薬探索は大学やジェネリックメーカー等の非製薬業の共同作業で実現することができ、現代難治疾患への医薬提供に直結することを検証する。

 

 

1.  鳥澤保廣「アミノカルボニル化反応開発の記録」高崎健康福祉大学紀要（11）, 71-79, 2012-03 

2.  鳥澤保廣「医薬品合成(現代アルケミー)への提言」高崎健康福祉大学紀要(8), 123-131, 2009-03 

3.  鳥澤保廣他「炭酸ガスを活性化する合成反応」高崎健康福祉大学紀要（7）, 199-209,  2008-03

4.  鳥澤保廣「セシウム塩を使う有機合成」高崎健康福祉大学紀要（6）, 123-134,  2007-03 

 


 

 

優れたジェネリック薬は多面効果（プレイオトロピック効果）を有する。

これが新たなドラッグリポジショニング（温故知新創薬）の起点になるので、

我々はこれまで複素環ジェネリック薬に注目しさまざまな解析を行ってきた

＜タウ凝集阻害；癌代謝調節効果；分子軌道計算等＞。

 

限られた古典薬だけがなぜ長く生き残ってきたかを考察すると、

遺伝子（DNA）周辺への穏やかな相互作用（エピゲノミック効果）を無視できない。

そこで、今回は複素環ジェネリック薬とヒストンタンパクとのエピジェノミックな相互作用に注目し（解析し）、

優れたエピジェネリック薬を独自に見出す検討を行った。

＜エピジェノミックな効果を併せ持つものが

    優れたジェネリック薬となる＞

 

１．      単純なカルボン酸類の　HDAC/HAT活性

２．      エパルレスタットの　タウ/HDAC/HAT活性

３．      ピタバスタチンの　タウ/HDAC/HAT活性

４．      脂肪酸誘導体の　エピジェネッテイック活性

 

 

 

 

 

投稿者 時刻: 0 件のコメント:
ラベル: , ,
登録: 投稿 (Atom)