The Danshen extracts against transient cerebral ischemic damage

Abstract

We observed neuroprotective effects of five major lipophilic diterpenes derived from Danshen (Radix Salvia miltiorrhiza) extract,

 

 

such as cryptotanshinone (CTs), dihydrotanshinone I (DTsI),

tanshinone I (TsI), tanshinone IIA (TsIIA)

and tanshinone IIB (TsIIB), in the hippocampal CA1 region (CA1)

against transient ischemic damage in gerbils.

 

 

These diterpenes were administered 30 min before ischemia–reperfusion and the animals were sacrificed 4 days after ischemia–reperfusion.

 

 

In the vehicle-treated-group, cresyl violet positive (CV+) cells and neuronal nuclei (NeuN)+ neurons were significantly decreased in the CA1. However, in the TsI- and CTs-treated-ischemia-groups, CV+ and NeuN+ neurons were abundant in the CA1. In the other groups, the number of CV+ and NeuN+ neurons was less than the TsI- and CTs-treated-ischemia-groups.

 

 

In addition, gliosis induced by ischemic damage was apparently blocked in the TsI- and CTs-treated-ischemia-groups. These results suggest that TsI and CTs among five major lipophilic diterpenes have strong potentials for neuroprotection against ischemic damage.

 

 

 

---

Graphical abstract

Keywords

• Transient cerebral ischemia;
• Hippocampal CA1 region;
• Neuronal death;
• Gliosis;
• Neuroprotection

Corresponding author. Tel.: + 82 33 248 2583.

Corresponding author. Tel.: + 82 33 250 8891; fax: + 82 33 256 1614.

1

Ok Kyu Park and Jung Hoon Choi contributed equally to this article.

Copyright © 2012 Elsevier B.V. All rights reserved.

Yasuhiro Torisawa@ Google Scholar

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20 Years of Research By Yasuhiro Torisawa

During 1994-2014:

 

 

http://scholar.google.co.jp/scholar?start=10&q=Yasuhiro+Torisawa&hl=ja&as_sdt=0,5&as_ylo=1990&as_yhi=2013

The Michael Acceptor Oxidation Product of 1,3-Butadiene

The NAC Adducts Profiles;

Abstract

 

 

Previously, our laboratory has shown that hydroxymethylvinyl ketone (HMVK), a Michael acceptor oxidation product of the 1,3-butadiene metabolite, 3-butene-1,2-diol, readily reacts with hemoglobin at physiological conditions and that mass spectrometry of trypsin-digested peptides suggested adduct formation with various nucleophilic amino acids.

 

 

In the present study, we characterized reactions of HMVK (3 mM) with three model nucleophilic amino acids (6 and/or 15 mM): N-acetyl-l-cysteine (NAC), l-valinamide, and N-acetyl-l-lysine (NAL). NAC was the most reactive toward HMVK followed by l-valinamide and NAL. HMVK incubations with each amino acid at pH 7.4 and 37 °C resulted in the formation of a mono-Michael adduct.

 

 

In addition, HMVK incubated with NAL gave rise to two additional bis-Michael adducts characterized by LC/MS, LC/MS/MS, ¹H NMR, and ¹H-detected heteronuclear single quantum correlation. The relative ratios of areas of NAL monoadduct (adduct 1) and diadducts (adducts 2 and 3) at 6 h were 49, 21, and 30% of total product area, respectively. The formation of adduct 2 was dependent upon the presence of both adduct 1 and HMVK, whereas the formation of adduct 3 was dependent upon the presence of adduct 2 only. Monoadducts were formed by a Michael addition reaction of one HMVK moiety with nucleophilic amino acid, whereas NAL diadducts were products of two Michael addition reactions of two HMVK moieties followed by enolization and formation of an octameric cyclic product. NAL diadduct (adduct 3) was formed by loss of a water molecule from adduct 2 followed by autoxidation of one of the hydroxy groups, yielding a diketone conjugated system.

 

 

 

 Collectively, our results provide strong evidence that HMVK can react with various nucleophilic residues and form different types of adducts, suggesting that a variety of proteins may be subjected to these modifications, which could result in loss of protein function.

 

 

 

 

 

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Citing Articles

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• 

  Alcohol Dehydrogenase- and Rat Liver Cytosol-Dependent Bioactivation of 1-Chloro-2-hydroxy-3-butene to 1-Chloro-3-buten-2-one, a Bifunctional Alkylating Agent

  Adnan A. Elfarra and Xin-Yu Zhang
  Chemical Research in Toxicology2012 25 (11), 2600-2607

癌免疫療法の副作用＝自己免疫疾患

◇　縁遠い　遠藤先生の　免疫療法　◇

癌免疫療法の副作用としての　自己免疫疾患

とうに６０を過ぎた　私にはもはや、必要ないものが
美食と　高価で効果のない＝抗癌剤。
せいぜいＴＳ－１くらいが　ベスト＝フェイバリット。...
痛みが出たら、ロキソニンか　セレコキシブ
おなかに来たら　ヤクルト＋　海老御酢。

しかしながら、私より20歳も年上の　遠藤大先生は
いまだに、＜癌免疫療法＞　にのめり込んでいる、
真の薬学研究者だ；　以下が　えんどうまめの　まめな話。

がん免疫療法は今や期待の星ですが、
人間の体にとって最も複雑な免疫系をいじるだけに
最も難しい療法だなとは思っていましたが、
案の定、以下の通りです。
（大野忠夫博士 「セルメディシン株式会社」
（ tkb-lab@cell-medicine.com ）のメールマガジン
「セルメディシンニュース Ｎｏ．２０８ （２０１４．０５．０８）」）

免疫チェックポイント阻害剤による副作用、＜重症筋無力症＞の発生

体内の異常細胞を常時監視し異常細胞（がん細胞もその一種です）を殺す　キラーT細胞　は、過剰に活性化しすぎて暴走しないように、
自分の細胞表面にブレーキ役となるいくつかの分子を発現しています。

　これらを総称して、「免疫チェックポイント」と言っていますが、
その代表的なものに、

--------------
　　(1)キラーT細胞が活性化の指令を受け取る樹状細胞と接触して、
がん抗原情報を受け取るとき、T細胞側が過剰に活性化しないように
ブレーキとなるシグナルをT細胞内に送り込む

T細胞表面分子・CTLA-4

　　(2)キラーT細胞が標的となる異常細胞と接触して抗原が標的細
胞にあると認識するとき、T細胞側が過剰に活性化しないようにブレ
ーキとなるシグナルをT細胞内に送り込む

T細胞表面分子・PD-1、

（PD-1に結合する相手方の分子・PD-L1ががん細胞側にあることが多
　く、キラーT細胞の活性にブレーキをかけるため、がん細胞が殺さ
　れずに増えてしまう）、

などがあります。

免疫チェックポイント阻害剤の第1号として米国で承認されていた
＜イピリムマブ（抗CTLA-4抗体）＞は、

 

メラノーマに良く効く薬として、
米国で急速に普及し始めていますが、ついに、2014年4月28日付の
J Clin Oncol誌に、最も心配されていた副作用：
＜自己免疫疾患の一つ「重症筋無力症」が発生した＞との症例報告が出されました　（Ref. 1）。

抗CTLA-4抗体でキラーT細胞表面分子CTLA-4をふさぎ、T細胞活性
化防止ブレーキを外してしまうと、過剰な活性化が起こり、T細胞が
自己の正常細胞まで傷害して、自己免疫疾患を発生させてしまうこ
とが、イピリムマブ承認前から知られていましたが、恐るべき自己
免疫疾患「重症筋無力症」まで発生させてしまうことが明らかにな
ったのです。

この点から推定しますと、自己免疫反応による副作用が比較的少
ないとされている抗PD-1抗体（ニボルムマブもその一つです）でも、
この「重症筋無力症」が発生しないとは言い切れません。PD-1分子
の結合相手となるがん細胞側にあるPD-L1分子に、覆いかぶさって
ふさぐ作用をする抗PD-L1抗体では、既に「重症筋無力症」が発生し
ているからです（Ref. 2）。

　免疫チェックポイント阻害剤は、「がん免疫療法の当面の主役」
として非常に期待されていますが、その臨床応用には十二分な慎重
さが求められます。

 

Reference

1. Johnson DB, et al. Myasthenia Gravis Induced by Ipilimumab
in　Patients With Metastatic Melanoma. Published Ahead of Print
on April 28, 2014　as 10.1200/JCO.2013.51.1683
（　http://jco.ascopubs.org/content/early/2014/04/28/JCO.2013.51.1683　）

2. Brahmer JR, et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody
in patients with advanced cancer. N Engl J Med. 2012 Jun 28;366
(26):2455-65. doi: 10.1056/NEJMoa1200694. Epub 2012 Jun 2.
( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22658128 )



　　しかし、如何に難しくとも、

癌の外科的切除療法、化学療法、放射線療法が万全ではないだけに、

免疫療法は、益々慎重にではあっても、

 

更に懸命に追究して行かなければならないことは確かです。
もっと見る

Myasthenia Gravis Induced by Ipilimumab in Patients With Metastatic Melanoma

jco.ascopubs.org

これから増える病気？！

看護や理学療法を学んでいる皆さん；

 

病気はいわば　仕事の　ネタ　です。

 

これから増える病気は　しっかりと

知っておきましょう。

 

そのための　学ぶ手順：

 

１．病気の名前＝固有名詞　を覚える。

 

２．病気のグループを覚える＝まとめて　めんどう見よう。

 

 

３．病気の原因　を知る。

 

４．病気の対策＝治療、回復の手段　を知る。

 

あたりまえのことですが、

このくらいの　ステップ学習が大学初学年には

　効果的かな　？？

http://tanoshikuyakugaku.blogspot.jp/search/label/%E5%A2%97%E3%81%88%E3%82%8B%E7%97%85%E6%B0%97

 

もっと良い方法が有ったら、↓のコメント欄に書いて下さい。

 

ご意見、サジェッション＝大歓迎です。

レポートの書き方： まずタイトル

文章心掛け①　

コンパクトで インパクト!

 

 

 

医療系の文章は、<報告書>　に始まり計画立案書、

稟議書、学出張会から報告から <ヒアリハットメモ>

そして、　<始末書>　に至るまで、千差万別であるのは、

ご存じのとうりである。

 

肩に力を入れすぎず、適度に力んで、

そしてなにより、迅速かつ正確に文章を書くための、

ガイドラインを　書いて置きます。

 

何かのご参考になれば、幸いです。

 

昔、製薬会社の研究員をしていた頃、

社内イベントの企画について同僚と議論し、

プランを持って、上役の許可をもらいに行った時のことです。

上役　いわく　「企画内容は良いが、タイトルが　良くないぞ！」

 

と一喝されました。

 

自社製品の 『ゴキブリホイホイ』　や　『ポカリスエット』

が売れているのはその名前の付け方が良いからだ、

「分かっておるか！」　とも言われました。

 

タイトルで引きつけないといけないということです。

その頃の研究員は皆、内容さえよければ、プレゼンなんて適当でも良い、という甘い考えでした。

 

そこで、我々はプランそのものを選んだ場合の二倍の時間を

タイトル選定にかけました。

 

不慣れなためか、結果的にそれほど良いタイトルではなかったですが、

 

『日本開発、欧米臨床』

 

というようなところに落ち着きました。

 

上役の目から見ればまだまだ、

不発の感　があったのですが、時間をかけたことは評価されました。

その後、部署での ディスカッションや プレゼンでは、

タイトルについて吟味の時間を長く持つことが通例になりました。

 

論文を書く際も タイトルは一番熟考するようになりました。

 

研究や開発は終わってしまうと、急に熱が冷めます。

あれほど一生懸命、微に入り細に入り検討したことも忘れてしまいます。

 

一番困るのは、日々没頭し、粉骨砕身した情熱までもが、

消えてしまうことです。

 

企業研究では特に、モノにならなかった研究は海の藻屑です。

ですから、せめて、報告書のタイトルくらいは、

一生心に残るものにしたいと思いました。

 

タイトルに汗と努力の跡を残したい、と考えるようになりました。

これは私からの第一のサジェッションです。

決して　強要ではありません。

 

今書いているレポート　是非、

タイトルをコンパクトでインパクトのあるもの　

にしてみて下さい。